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动脉粥样硬化的遗传学基础 (第一部分) [原创]
新的基因和通路
Aldons J. Lusis etal Circulation 2004;110:1868-1873
(洛杉矶加州大学David Geffen医学院：微生物、免疫和分子遗传科，人类遗传科)
动脉粥样硬化（As）是冠心病(CHD)的主要病因, 它涉及许多种细胞和器官的各种不同的生理过程。因此，不难理解CHD遗传因素的复杂性。用啮齿动物模型可以清晰地阐明这种遗传的复杂性。例如，用转基因和基因打靶鼠模型研究，发现有100以上的基因影响动脉粥样硬化病变的形成。本综述旨在简要回顾与总结当前对人群动脉粥样硬化易患性产生影响的遗传因素（第一部分）及其在临床上的应用（第二部分）。
一、影响动脉粥样硬化易患性的 (常见的和罕见的) 基因差异
大效应的单基因疾病是遗传因素参考动脉粥样硬化形成的最生动的例子。但是大多数疾病并非由单一个高度外显基因所致，而是由许多具有小影响力的基因共同形成，这些基因受环境因素和其他基因的影响而发生了改变。由于双胞胎具有相同的基因，用双胞胎研究模型可以揭示影响心脏病及其危险因子的主要遗传影响力（表）。 遗传率(遗传度)是指与各种遗传差异相关的疾病方差比例。估测CHD 的遗传率最多占40% ~ 60%。疾病的变异率与遗传差异相关。 本文不拟详细讨论许多已经明确的动脉粥样硬化易患候选基因，在图1中总结了一些当前已知的基因调控途径及所涉及的各种分子间的相互作用。
表 CHD的遗传和环境危险因素
有明显遗传成分的危险因子（遗传性）
高LDL和高VLDL胆固醇(40%-60%)
低HDL胆固醇 ( 45%-75%)
高甘油三酯(40-80%
B MI高 - ( 25%60%)
收缩压高(50%--70%)
舒张压高(50%-65%)
脂蛋白水平高(90%)
同源半胱氨酸水平高 (约45%)
2型糖尿病 40%-80%)
纤维蛋白原高(20-50%)
C反应性蛋白高(约40%)
性别
年龄
家族史
环境危险因子
吸烟
膳食
运动
感染
胎儿期环境
空气污染（颗粒物质）
冠心病的危险因子可再分为：明显由遗传差异决定、大部分由环境因子决定两类。括弧内为遗传性危险因子的遗传性。
典型的遗传性心脏病是家族性高胆固醇血症(FH)。挪威奥斯陆医院内科医生Carl Miller约70年前首次报道了该病。该病的三大特点，胆固醇升高、肌腱黄色瘤、早期心脏病，同分离于家族中。它为血脂与动脉粥样硬化之间的关联提供有力的证据。 Joseph Goldstein 和 Michael Brown于70年代早期进一步研究了该病，经过近30年的研究工作，取得了有划时代意义的结果，大大加深了对胆固醇水平的调节、CHD的病因学和治疗的了解和认识。他们沿此思路继续研究，发现受体介导的内吞作用和脂类调节基因转录的新机制。他们的研究揭示FH是基因变异的结果，变异破坏了LDL受体介导上述的结合、内化或降解LDL的能力。携带2个变异基因的个体有很高的胆固醇水平(>600 mg/dL)，有1个变异基因的杂合子的胆固醇水平约400 mg/dL。FH 中CHD的外显率高、低不一。非携带者的危险取决于膳食、吸烟和运动等生活方式环境危险因子。而上述这些病人所面对的环境危险因子与非携带者相同，他们的危险则取决于他所携带着的变异基因和相同的环境危险因子两者。一种致死性疾病，人群杂合子的发生频率意外地高，达1/500。因为相当一部分杂合子个体并没有意识到他们与他们半数的直系亲属都携带着一种致死性显性基因。因此疾病的DNA监测看来很有价值，尤其因为目前己有了治疗杂合子疾病的有效手段。遗憾的是大多数人群中的FH是杂合子。除了具有同一特征的法籍加拿大人和南非白人以外，涉及的LDL受体基因变异达数百种。不过，目前已经研发出FH快速基因变异筛查方法。
图2 脂蛋白代谢中的候选基因(因技术问题，未能复制文中附图，谨致歉意！余国膺)
脂质与相应的载脂蛋白结合形成复合体，通过细胞受体介导进入细胞。饮食中的脂类在小肠中被吸收，乳化包裹成乳糜微粒(cm)，继而进入淋巴循环。进入循环甘油三酯被LPL水解，水解产物与apoE -LDL受体或LRP结合。脂解过程中，外层的磷脂和乳糜微粒释放变成HDL前体。肝脏细胞将甘油三酯和胆固醇酯包裹进入VLDL 颗粒。在LPL 作用下，形成中密度脂蛋白 (IDL)，IDL与 脂蛋白B, E-受体结合，或进一步脂化，部分通过肝脂肪酶的作用生成 LDL。LDL主要含有apoB100蛋白， 通过 apoB, E 受体自循环中移出。由于LDL代谢速度慢，LDL颗粒是胆固醇的主要携带者。LDL与脂蛋白apo 结合形成脂蛋白（ Lp）颗粒，APOi aii。， 循环中的HDL的生成主要来自由肝、小肠分泌的apoAI 、AII和来自CM表层和 VLDL(它们脂解时)。 HDL 前体通过ABCA1 转运体摄取来自各种组织的胆固醇， 这些胆固醇在LCAT的催化下变成胆固醇酯。在胆固醇酯转移蛋白(CETP)和磷脂转移蛋白(PLTP)的共同作用下，脂质可以在脂蛋白之间转移。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-09-28 17:13
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