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【bio-news】Obestatin：延长胰岛β细胞寿命和功能
Objective: Obestatin is a newly discovered peptide encoded by the ghrelin gene whose biological functions are poorly understood. We investigated obestatin effect on survival of β-cells and human pancreatic islets and the underlying signaling pathways.
Research Design and Methods: β-cells and human islets were used to assess obestatin effect on cell proliferation, survival, apoptosis, intracellular signaling and gene expression.
Results: Obestatin showed specific binding on HIT-T15 and INS-1E β-cells, bound to GLP-1R and recognized ghrelin binding sites. Obestatin, exerted proliferative, survival and antiapoptotic effects, under serum deprived conditions and IFN-/TNF-/IL-1β treatment, particularly at pharmacological concentrations. Ghrelin receptor antagonist [D-Lys3]-GHRP-6 and anti-ghrelin antibody prevented obestatin-induced survival in β-cells and human islets. β-cells and islet cells released obestatin and addition of anti-obestatin antibody reduced their viability. Obestatin increased β-cell cAMP and activated ERK1/2 and PI3K/Akt; its antiapoptotic effect was blocked by inhibition of AC/cAMP/PKA, PI3K/Akt and ERK1/2 signaling. Moreover, obestatin up-regulated GLP-1R mRNA and IRS-2 expression and phosphorylation. The GLP-1R antagonist exendin-(9-39) reduced obestatin effect on β-cell survival. In human islets, obestatin, whose immunoreactivity co-localized with that of ghrelin, promoted cell survival and blocked cytokine-induced apoptosis through cAMP increase and involvement of AC/cAMP/PKA signaling. Moreover, obestatin: i) induced PI3K/Akt, ERK1/2 and also CREB phosphorylation; ii) stimulated insulin secretion and gene expression; iii) up-regulated GLP-1R, IRS-2, PDX-1 and glucokinase mRNA.
Conclusions: These results indicate that obestatin promotes β-cell and human islet cell survival and stimulates the expression of main regulatory β-cell genes, identifying a new role for this peptide within the endocrine pancreas.
http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/db07-1104v2 Science：“肥胖抑制素Obestatin” 未来减肥药
美国斯坦福大学的研究人员日前在Science杂志上撰文称，已找到了一种可抑制饥饿感的激素, 人体内的基因会诱发产生两种作用完全相对的激素。。目前，研究人员已在老鼠身上对这种被称为“肥胖抑制素（Obestatin）”的激素进行了测试。
人体内存在着一种被称为“Grelin”的激素，它主要存在于我们的胃部并且会增强食欲。科学家们认为，Grelin曾帮助原始人类成功地存活了下来：这种激素会促使我们的祖先在那个频繁遭遇饥饿威胁的年代大量消耗掉富余的食物。不过，在现代的发达国家中，这种激素的过量存在可能会导致人体发胖。
正如斯坦福大学的内分泌学家阿隆·何塞教授和他的同事们所发现的那样，肥胖抑制素是一种与Grelin有着诸多相似之处的激素，它同样也存在于肠胃之中。研究人员甚至还将肥胖抑制素称为“反Grelin”激素。
为了找到一种研制新型药物的便捷途径，由何塞教授领导的科学家小组对人类基因数据库和其他机体组织进行了详细研究。在此过程中，他们将主要的注意力都放在了那些在数百万年的进化过程中保留下来的基因片段。据介绍，这些基因片段在生物进化过程中发挥着尤为重要的作用。
在Grelin基因序列的末端，科学家们找到了一种“额外”的蛋白质－－肥胖抑制素。除了人类之外，在其他10多种哺乳动物的组织中也发现了肥胖抑制素的踪迹。
为此，何塞教授决定在实验室中人工合成一些肥胖抑制素，以研究它所发挥的作用。令人感到意外的是，当给体重正常的试验鼠注射了肥胖抑制素后，它们的进食量平均下降了一半，同时体重也在8天内减轻了20％。下一步，何塞等人还准备在那些体重“超标”的老鼠上继续验证肥胖抑制素的作用。
科学家们还指出，在试验中，肥胖抑制素还导致老鼠胃部的排空过程变慢和食物在肠道中的运动速度减缓。
肥胖抑制素是一种胃生长素基因编码的生物活性多肽可以拮抗胃生长素的食欲刺激作用．胃生长素是一种可以诱发食欲的脑肠激素，其生物活性依赖于前体原翻译后的剪切和乙酰化修饰后形成一种具有生物活性的多肽。借助于生物信息学预测，胃生长素前体翻译后还存在不同剪切方式，提示可能存在着另外一种多肽激素。我们从大鼠的胃组织中成功分离出这种激素，命名为肥胖降脂素（肥胖抑制素）（obestatin）——其中“obe”是拉丁来源的词汇“obese（肥胖）”的缩写，表示大量摄食，而“statin”则表示“抑制”。与胃生长素刺激食欲的作用相反，用肥胖降脂素（肥胖抑制素）处理大鼠后，发现大鼠摄食量和空肠收缩次数减少，体重增加速度变缓。肥胖降脂素（肥胖抑制素）可与孤儿G蛋白受体GPR39结合。由同一个胃生长素基因编码，经过翻译后的不同片断剪切和不同类型的修饰（胃生长素乙酰化修饰; 肥胖降脂素（肥胖抑制素）C末端酰胺化）产生的两个多肽激素对体重调节却起着相反的作用。它们激活的是截然不同的两个受体。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-04-23 05:14
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