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我的综述1－关于全反式维甲酸
关键词 全反式维甲酸 消化道肿瘤 基因表达
全反式维甲酸（all-trans retinoic acid ，ATRA）是维生素A的一种代谢衍生物，为目前用于临床肿瘤化学治疗及预防较为成熟的维甲类药物之一。它具有广泛的抗增殖及促分化活性， 能够抑制多种肿瘤细胞的恶性生长，是一种常用的诱导分化剂。大量研究表明，ATRA的这种作用与某些基因的抑制、失活或活化有关。近年来， ATRA已被用于治疗消化道肿瘤并初显成效。本文就全反式维甲酸在消化道肿瘤基因表达中的作用及机制作一综述。
1 ATRA的作用机制
1．1 ATRA的结构和维甲酸结合蛋白
ATRA由维甲酸变更末端极性基团而得到，为维生素A的生理性代谢产物。其分子结构主要由环已烯、侧链和极性基团三部分构成。
维甲酸结合蛋白（cellular retinoic acid-binding protein,CRABP）是细胞质和细胞核之间的穿梭载体，能将维甲酸从胞浆运到核内染色体上的受体部位，然后释放出来回到胞浆。因此，CRABP可通过调节维甲酸的分布、贮存和代谢影响维甲酸传导通路。CRABPⅠ作为载体底物，可引导ATRA在细胞色素P450的作用下成为更具极性化的代谢物。
1．2 维甲酸受体
维甲酸的作用主要由其核内受体RAR(retinoic acid receptor)和RXR(retinoid X receptor)介导，两者均有α、β、γ三种构型，研究较多的是RARβ和RXRα。维甲酸受体的结构基本相同，与类固醇激素受体和甲状腺素核受体超家族同源，在应答维甲酸的过程中调节不同靶基因的转录和表达。研究已发现RAR和RXR具有配体特异性：RAR能与ATRA，9-顺式维甲酸（9-cis retinoic acid ，9cRA）和13-顺式维甲酸（13-cis retinoic acid ，13cRA）特异结合，而RXR则主要与9cRA有高度亲和性。
1．3 ATRA调控基因表达
许多研究表明，维甲酸在细胞水平抑制增殖并诱导分化是通过改变肿瘤细胞表型、调控基因表达来完成的。它诱导肿瘤分化可能的过程是：维甲酸由CRABP介导，转运至细胞核内，与核上的特异受体RAR或RXR结合，从而启动细胞内维甲酸信号传递系统。RAR与RXR形成异二聚体RAR/RXR，与靶基因上游启动子或增强子部位被称为维甲酸反应元件（retinoic acid response element, RARE）的特异DNA序列结合,调控一些特异基因的转录表达。目前已发现大约50种蛋白质基因上游启动子区含有RARE， 它也参与一些基因的转录表达。在维甲酸调控的基因中，有些基因转录合成某些调控因子，而这些蛋白质又可转录激活另外一些基因的表达，这个过程不停地向下进行，使维甲酸介导的信号不断地传递下去，形成一个多元多极的信息网络。此外，维甲酸还能调节自身受体的基因数量，如在不同的细胞均发现RARβ上调[1]，而 ATRA 抑制胃癌细胞的生长也有可能是通过上调RARα的表达来实现的[2]。这一精细的调节网络可能导致维甲酸作用的多样性，并使得超生理浓度的维甲酸存在时能保持自身的稳定。
维甲酸对多种类型的肿瘤细胞有凋亡诱导作用。研究表明，ATRA可调节与细胞凋亡相关基因的表达，如p53基因，Bcl- 2基因家族和c-myc 基因等。ATRA还可影响细胞DNA的合成，改变细胞周期和信号传导途径，使细胞在G1期前停滞，影响某些癌基因及细胞因子，如p53、PARP、TGF-β的表达或作用。 [标签:content1][标签:content2]
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-05 05:20
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