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【Cancer cell】解析和追踪肿瘤研究新进展 (Volume
《Cancer Cell》
肿瘤细胞Cancer Cell provides a high-profile forum for showcasing advances in cancer research, with a strong emphasis on translational research. Cancer Cell publishes monthly; papers are freely available starting 12 months after publication. The 2009 impact factor for Cancer Cell is 25.288 (2009 Thomson Reuters JCR).
(《肿瘤细胞》提供一个高水准的论坛展示肿瘤研究的新进展，特别是转化型研究。月刊，出版12个月后可免费获取全文，2009年影响因子为25.288)
（本期共7篇论著）
tangdl2000
A Genetic Defect in Exportin-5 Traps Precursor MicroRNAs in the Nucleus of Cancer Cells
肿瘤细胞核输出蛋白Exportin 5基因缺陷导致MicroRNAs前体滞留于细胞核中
领域： MicroRNAs， 核输出蛋白，微卫星不稳定性
主要发现和研究意义：MicroRNAs在肿瘤发生中起到重要作用。本研究发现结肠，胃和子宫内膜肿瘤中Exportin 5基因突变和微卫星不稳定性导致了肿瘤发生。Exportin 5能够促进MicroRNAs前体从胞核向胞浆移位，这一功能对于维持MicroRNA成熟和加工至关重要。恢复表达野生型Exportin 5在突变型中，逆转了表型，从而抑制了肿瘤发生。这些发现为肿瘤防治提供了新靶标。
背景知识：
microRNA的发现
1993年，Lee，Feinbaum和Ambros等人发现在线虫体内存在一种RNA（lin-4），是一种不编码蛋白但可以生成一对小的RNA转录本，每一个转录本能在翻译水平通过抑制一种核蛋白lin-14的表达而调节了线虫的幼虫发育进程。对于出现这种现象的原因，科学家们猜测是由于基因lin-14的mRNA的3'UTR区独特的重复序列和lin-4之间有部分的序列互补造成的。在第一幼虫阶段的末期降低lin-14的表达将启动发育进程进入第二幼虫阶段。7年后科学家又发现了第二个miRNA－let-7，let-7相似于lin-4，同样可以调节线虫的发育进程。
自从let-7发现以来，应用随机克隆和测序、生物信息学预测的方式，又分别在众多生物体如病毒、家蚕和灵长类动物中发现了成千的miRNAs。被鉴定的miRNAs均被miRBase网站整理并加以注释。此网站由著名的Sanger研究所主办，并对公众开放。（http://microrna。sanger。ac。uk/）
microRNA的生物起源
miRNAs起源于内源性表达转录本，是长约21-25nt的双链RNA分子，其典型特征是具有发卡结构。图1表述了对当前miRNA和siRNA起源的理解。miRNA途径开始于一个miRNA基因的pri-miRNA（PrimarymiRNA）转录本（step 1）；这个70－100nt的发卡RNAs（pri-miRNA）在核内被核糖核酸酶Drosha加工处理而最终成为pre-miRNA（Precursor miRNA，）（step 2）；之后pre-miRNA被核输出蛋白exportin 5转运入胞质（step 3），接着被第二个核糖核酸酶Dicer消化为21－25nt的miRNA（step 4）；这个阶段的miRNA可以结合RISC（RNA-Induced Silencing Complex）并与靶标mRNA互补并列（step5－6）；miRNA和靶序列的互补程度决定了靶基因mRNA要不在翻译水平被部分抑制，要不完全断裂（step 7）。植物体中，断裂似乎是主要的工作方式，而哺乳动物中则以翻译水平的抑制为主要方式。
siRNA途径是由导入外源的双链RNA（dsRNA）所触发的一种进化上保守的反应（step A）；这种双链的dsRNA被核糖核酸酶Dicer消化为大约21－23nt的siRNA（small interfering RNAs）（step B）；siRNA又与RISC相互作用导致siRNA双链的解离并与靶标mRNA互补并列（step C－D）；siRNA与它的靶标mRNA有近乎完美的互补，从而导致mRNA在这些互补位点直接断裂（step E）；科学家们就是人为的设计这种dsRNA或者siRNA达到对靶基因的降解。这些合成的沉默试剂作为一种新的生物学工具，极大的促进了新基因鉴定、基因功能分析和信号通路的研究。
microRNA的研究领域
（1）miRNA表达谱（miRNA Profiling）
由于miRNAs在众多程序的调控，诸如生物发育、细胞增殖和凋亡以及近来被证明与肿瘤发生相关等领域发挥作用，因此miRNAs的鉴定和定性研究成为迅速发展的一大研究领域。最典型的鉴定miRNAs的方法是检测miRNA的表达谱，如果发现某一种miRNA在某种特定组织或细胞中特异性表达的话，此miRNA将被假定在此特定组织或细胞中发挥某种调控作用。同样，如果某一种miRNA在生物特殊发育阶段表达的话，则它有可能是调控发育进程一个主要分子。miRNA的表达谱可以通过克隆特定组织、细胞或者某个生物体特定发育阶段的miRNA并测序完成，或者通过芯片检测得以完成。克隆和测序miRNAs是目前最常用的一种方法，虽然相当费时费力，但却可以发现新的miRNAs；而芯片检测虽然是一种高通量的检测方法，但只能检测已知的miRNAs表达水平。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-01-22 13:13
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