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脑缺血后核转录因子κB的表达及其双重作用（修
长期以来，人们认为外周免疫细胞是细胞因子合成的主要部位，历来认为中枢神经系统(CNS)是受血－脑屏障保护的“免疫特免器官”。随着缺血、缺氧性脑损伤机制研究的深入，发现脑组织也能产生细胞因子和化学因子，引起炎症反应。现已证实，CNS也具有与其它系统相同的抗原提呈、抗体产生、补体和细胞因子合成及细胞吞噬过程。
神经系统损伤时，可存在多种细胞因子，它们可由侵入脑内的巨噬细胞和T淋巴细胞产生，也可由脑内星形细胞、小胶质细胞或血管内皮细胞等产生。其共同的特性为：在免疫激活期极为迅速的基因转录，导致细胞因子的调节；一种细胞因子可作用于多种细胞，其作用方式于靶细胞表面特异性受体结合，作用程度取决于受体表达的水平和信号传递途径。既往研究发现，与缺血性脑损伤、修复相关的常见细胞因子有TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL8等。而核转录因子(Nuclear Factor κB，NF-κ是近年发现的、与缺血性脑损伤后脑组织中免疫应答反应密切相关的细胞因子[1,2]。
1 NF-κB的概况
因NF-κB在成熟的B细胞中发现，并能与免疫球蛋白κ轻链内含增强子的特异性序列结合，因而命名为NF-κB[3]在中枢神经系统中，NF-κB广泛存在于大脑皮质、海马和小脑突触上，神经元、神经胶质细胞与血管内皮细胞中。NF-κB的表达与CNS的信号传导有关，活化的NF-κB由轴突逆行性运输进入细胞核内，发挥生物学作用，在CNS中起到信号转导作用[4]。Meberg等研究发现LTP及低频刺激使大鼠脑内NF-κB P50/P65表达增多，预突触活性呈正相关，而的表达水平预LTP幅度呈负相关。该结果提示NF-κB可能是突触信号的转导者[5]。
对NF-κB的深入研究发现，其表达与神经系统变性疾病，特别是缺血性脑损害有密切关联，主要表达在神经胶质细胞，在神经元中的表达以海马区为主[6]。
1.1 NF-κB的激活
NF-κB在体内的活化受其抑制蛋白IκB（Inhibitor-κBinding）调节。IκB存在于细胞质中，根据与IκB 的结合情况，NF-κB可分为诱导型和结构型[7,8]。诱导型指在非活化状态下，NF－κB与IκB相结合，存在于细胞质内；结构型是指活化后在核内无IκB，能与DNA结合的形式。缺血性脑损伤时，IL-1、TNF-α、诱导型NO合酶（iNOS）、神经毒性肽、神经营养因子、神经酰胺等均可激活神经细胞、胶质细胞、血管内皮细胞上的NF-κB，产生生物活性，诱导一系列免疫、炎症相关基因的表达[9]。在多种激活因素参与激活过程中，活性氧中间产物可能起着重要的中间介导作用，为通过抗氧化剂研究阻止多种刺激因素引起的NF-κB活化，进而对缺血性脑损害脑功能保护提供理论依据[10]。
1.2 NF-κB激活过程中的正反馈循环
NF－κB活化后产生生物活性，进而诱导一系列免疫、炎症相关基因的表达，诱导多种炎性因子，编码相应产物，包括促炎症细胞因子、选择性亲和炎症细胞的化学因子，如iNOS、黏附分子和炎性受体，如IL-2受体、转录生长因子等，而这些NF-κB的诱导产物又可以形成正反馈循环，直接刺激的活化过程，这种协同作用可能是各种疾病特异性炎症反应的基础[11,12]。
2 NF-κB 与缺血性脑损伤及其双重作用
Furukawa[13]等研究NF-κB 与钙离子通道的关系，认为NF-κB 在电压依赖型钙通道和谷氨酸受体的调节，以及其它离子通道异常所致的病理生理改变中有重要作用，对缺血性脑损伤有重要意义。尸检发现脑梗死患者（8-12天）死亡后8-46小时脑组织梗死区有NF-κB 表达，在缺血性半暗带中的神经胶质细胞中可见较多的NF-κB 活化，提示脑梗死后神经胶质细胞中NF-κB 的表达增强，从临床病理证明NF-κB 激活参与脑梗死的病理过程[14]。
脑缺血最易影响海马CA1区神经元内NF-κB 的活化。Clemens通过大鼠脑缺血模型研究表明，24小时内一过性NF-κB活化诱导神经元保护因子的表达，保护缺血性脑损伤，但在海马神经元中持续表达，造成CA1区神经元损伤[15]。
根据NF-κB 活化机制，考虑到活性氧中间产物的重要介导作用，应用抗氧化剂LY23167可阻断缺血后72小时海马CA1区NF-κB的持续活化，进而产生神经元保护作用。但不能抑制脑缺血后24小时内的NF-κB 激活。提示NF-κB的短暂激活可能诱导了细胞凋亡机制，在存活神经元中产生保护因子，在缺血性脑损伤中起到神经元结构和功能的保护作用，而持续的NF-κB激活，可能诱导了导致神经元死亡的蛋白质，造成神经元的死亡[16]。
人脑微血管上皮细胞体外培养缺氧、复氧15-30分钟模型研究发现，缺氧、复氧后NF-κB被快速激活，4小时后ICAM-1基因表达上调，抗氧化剂四氢吡硌双硫氨基甲酸酯（PDTC）及蛋白酶小体抑制剂TPKC可阻断NF-κB 的激活剂ICAM-1基因的上调。推测血管内皮受损后NF-κB激活，而转录调控使ICAM-1表达增强[17]。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-11-23 17:11
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