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综述：急性白血病诱导分化治疗研究进展
自我国学者在世界上首次运用全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）并取得巨大成功以来，肿瘤诱导分化疗法便成为当今癌肿研究的一个热点。近年来，在开发新的分化诱导剂、诱导分化的作用机制、维甲酸耐药及其克服、临床治疗改进及非APL的诱导分化治疗方面研究都取得了较大进展。我们就以上若干研究进展作一综述。
1 新的分化诱导剂
1.1 组蛋白去乙酰基酶抑制剂（inhibitors of histone deacetylase，iHDACs）
近年研究发现，染色体组蛋白乙酰化状态与基因转录密切相关，染色质高乙酰化区含较多的活化转录单位而低乙酰化区的转录常较沉寂。组蛋白乙酰化水平是由组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyltransferases,HATs）和组蛋白去乙酰基酶（histone deacetylases, HDACs）共同决定[1]。组蛋白乙酰化有利于基因转录，反之，组蛋白去乙酰化可抑制基因转录。在APL，PML-RARα、PLZF-RARα等介导的细胞分化阻碍常与相关基因转录受抑制有关。研究发现，HDAC与APL发病有关，而iHDACs则可增强APL细胞对维甲酸（RA）诱导分化的反应，或逆转RA耐药[2,3,4,5]。
iHDACs包括trichostatin A（TSA）、depsipeptide、丁酸盐（butyrate）、六甲撑二乙酰胺（hexamethylene bisacetamide, HMBA）等。TSA是一种剧毒的抗真菌药，其可抑制HDAC而克服白血病细胞的转录抑制，多用于体外实验。Depsipeptide对HDAC的抑制作用较强，目前已进入临床试验[4,6]。丁酸盐的代表是苯丁酸钠（sodium phenylbutyrate, PB），它对HDAC的抑制作用较弱，但可促进谷氨酰胺排泄，抑制蛋白质的异戊二烯化（isoprenylation）而抑制RAS功能；PB尚可活化PPAR（peroxisome proliferator activator receptor），并诱导沉寂基因的表达。临床上PB的单独应用意义不大，但联用PB与RA可使分化效应显著增加，增效的原因之一是二者对HDAC的抑制作用[4]。有报道显示一个13岁的女性APL患者，对包括大剂量Ara-C、异基因骨髓移植、砷剂、ATRA的治疗均无反应，后用ATRA 45mg/m2每日两次加PB 210mg/kg 静脉注射每日2次，治疗3周间歇3周为一周期。令人惊奇的是，在第二周期结束前该患者取得了临床及分子生物学的完全缓解（CR）并维持了6个月才复发。这种临床反应得到分子表型的确证，并与治疗不同阶段血及骨髓组蛋白-3、组蛋白-4的乙酰化有关[4]。HMBA及其衍生物可抑制HDAC而介导转化细胞的分化[7,8]。值得指出的是，DNA甲基化与组蛋白乙酰化有关。DNA启动子甲基化可导致HDAC抑制基因转录。研究显示，地西他滨（decitabine）（可引起DNA去甲基化）加TSA可使癌肿沉寂的基因重新表达，二者有协同作用[4]。
1.2 蛋白激酶抑制剂（protein kinase inhibitors, PKIs）
具有代表性的PKI是bryostatin，它是从水生外肛亚纲动物中分离出的大环内脂类物质，在体内、体外均显示出较强的抗肿瘤活性[4,9]。Bryostatin的抗肿瘤效应是通过对蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）途径的作用实现的，它先与PKC的调控区结合使PKC活化而后诱导PKC转位、活化，最后引起PKC表达下调。Bryostatin对白血病患者新鲜骨髓标本、不同来源HL-60细胞株的诱导分化作用效应不一，有无反应者，有部分反应者，另一些则分化效果较好。与PMA（phorbol 12-myristate 13-acetate）不同，在应用于鼠皮肤时bryostatin没有促癌作用，但作为丝裂原对多细胞的作用与PMA相似[9]。Bryostatin的副作用有肌痛、血液学反应包括血小板减少、粒细胞减少，胃肠道反应如恶心、呕吐，中度LFT升高，局部反应如静脉炎和蜂窝组织炎，以及头痛、疲倦乏力、药疹与发热等。许多联合应用bryostatin 的临床试验正在进行，其中bryostatin与阿糖胞苷（Ara-C）、氟达拉滨（fludarabine）、2-氯去氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine）联合应用于白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）已进入I期临床试验，联用ATRA治疗AML/MDS则已进入II期临床试验。Song等[9]发现用bryostatin-1单独与NB4细胞温育，可显著抑制其增殖并诱导其向单核/巨噬细胞分化；联用1,25(OH)2D3可明显增强分化效应并使碱性磷酸酶（ALP）的表达增加30倍。因而认为bryostatin-1与1,25(OH)2D3的联合应用可能作为APL病人治疗的另一选择。另一种PKI为UCN-01，其为staurosporine的同系物7-羟基staurosporine。Bryostatine或UCN-01的下调或抑制PKC的作用可预防Ara-C耐药的发生。在转染并过表达bcl-2的HL-60细胞，与bryostatin和UCN-01的预温育可恢复Ara-C诱导的细胞凋亡；二者尚可使bcl-2磷酸化而促进凋亡[4]。
1.3 新的维甲类化合物
传统的ATRA为口服制剂（oral ATRA），难于在分子水平上诱导CR或维持长期的血液学缓解，除非ATRA与化疗合用。有人改进了ATRA的剂型，他们用脂质体包裹ATRA(lipoATRA)，使其能直接静脉用药，能达到较高的血药浓度并维持较长时间[10]。Estey等[11]对新诊断的APL病人单用lipoATRA治疗，证实其能在分子水平上诱导APL缓解。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-11-06 05:11
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