主页 > 医学文档 >
我的一篇综述：钙结合蛋白D28k与脑复苏的关系进
钙结合蛋白D28k与脑复苏的关系进展
心肺复苏成功后,如何保护脑功能并实现脑复苏是复苏最终成功与否的关键问题。目前,复苏后总的生存率还很低，大多数研究报告显示低于5%[13],临床上很多心肺复苏成功而最终不能生存的患者,其最主要的原因便是脑死亡[1]. 脑细胞由于心搏骤停导致短暂性缺血缺氧,在血流重新灌注后,会出现选择性和延迟性脑细胞死亡,尽管这种缺血后延迟性神经细胞死亡的病理机制尚不清楚,但是,许多实验表明这种细胞死亡继发于细胞浆内游离钙浓度过高[2]。所以,近年来人们对能够调控细胞内钙离子浓度的钙结合蛋白产生了浓厚的兴趣,研究它是否具有脑缺血后神经保护的作用.
1. 钙结合蛋白D28k的特征
钙结合蛋白D28k(C是EF臂钙结合蛋白家族的成员之一，这个钙结合蛋白家族还包括S100蛋白、parvalbumin、calretinin等，特点是都含有在进化上非常保守的螺旋形的氨基酸序列－EF臂，为亲水性侧链，用来结合钙离子[10]，CB含有6个这样的EF臂，其中4个能结合钙离子。CB共由261个氨基酸残基组成，它们都是酸性蛋白，对钙离子有较高的亲和力。
CB存在于许多物种中，如鸟类、爬行动物、哺乳动物（鼠、猴、人）等，在肠、肾、神经系统等组织中都有分布。在肠、肾等周围组织中CB是维生素D依赖的，但在脑组织中，是非维生素D或非1，25(OH)2D3依赖的[5]。CB在神经系统里广泛分布于大脑皮质、海马、小脑、纹状体－黑质以及周围神经系统等[3]。在哺乳动物的新皮质中，CB主要存在于2、3层的锥体神经元和中间神经元中[6]，在海马，CB存在于CA1、CA2锥体神经元的部分亚群中以及所有的齿状颗粒神经元中[2]，在小脑CB只存在于Purkinje细胞中[4]。CB主要分布于细胞浆中，在一些特殊的神经细胞的轴突、树突中也有分布，近年来在一些神经元的细胞核中也发现了CB的存在[4]，如中脑的多巴胺能神经元细胞和小脑的Purkinje细胞。
2. 钙结合蛋白D28k的生理功能
CB在神经系统内的生理功能一直是人们感兴趣的问题，尽管关于CB的体内、体外的实验已进行了很多，但由于钙离子调节的复杂性以及CB与细胞内其它成分的动态作用，使得人们至今也不能对CB的生理功能作出精确的定义。人们推测CB在维持细胞内游离钙水平、保持钙稳态上发挥者关键的作用[7],CB作为一种钙离子快速缓冲蛋白，通过对各种生物化学信号的反应，与钙离子结合，来限制细胞内游离钙离子浓度的过度升高。亦有体外实验显示CB还可以作为酶激活剂激活Ca2+-ATP酶来调节钙离子的浓度[8]，还可以通过调节离子通道来促进钙离子的扩散[9]，此外，还有人推测CB通过它的钙缓冲能力，对神经细胞的兴奋性产生影响：它可以改变动作电位的时程；通过抑制钙依赖的钾内流来提高神经元的峰电位水平；作用于电压门控钙通道，增加钙内流实现全膜去极化；在神经细胞出现长时间高强度神经活动时保护细胞免于钙超载的损害等等[10]。
3. 钙结合蛋白D28k在脑复苏研究中的进展
心搏骤停会导致易损神经元选择性和延迟性神经细胞损害,,这是导致脑复苏成功率低的主要原因,易损神经元主要分布于海马的CA1区、丘脑的网状核、大脑新皮质的一些区域[11]。具体的发生机制目前还没有完全阐明，可能和以下因素有关：神经元发生缺血损伤后，钙离子通过电压门控通道和受体门控通道进入细胞，受损细胞的内质网和线粒体也会释放大量的钙离子，造成胞浆内钙超载，胞浆内出现钙超载后，会激活一系列破坏性蛋白酶、磷酸脂酶、核酶，产生游离脂肪酸、氧自由基、NO、儿茶酚胺和兴奋性氨基酸，导致缺血再灌注损伤的瀑布样发应的发生，造成线粒体损伤、DNA断裂或细胞死亡[12]。所以，钙超载是导致神经细胞损伤的重要因素之一，一些实验显示，通过使用钙离子电压门控通道和谷氨酸受体门控通道拮抗剂来阻止钙内流，能够使神经元细胞免于缺血或缺血样的损伤[14，15]。而一些钙离子鳌合剂也被证明能保护神经元免受兴奋毒的攻击，因此，钙结合蛋白D28k(C，作为神经细胞内的一种钙离子鳌合剂，引起了人们的广泛关注，近年来人们对CB进行了许多体内、体外的实验，来研究CB在脑缺血缺氧等病理情况下是否能够发挥神经保护的作用。
早期的一些研究显示当神经系统受到缺血缺氧等损伤的时候，CB的免疫活性随着细胞的死亡而下降，提示CB的存在与神经细胞的抗损伤（钙离子介导的）的能力有关[16]。随后的一些研究显示[17，18]，当海马区域的神经元受到缺血或缺血样（如兴奋毒、低血糖等）攻击后，含有CB的神经元或在细胞因子诱导下表达CB的神经元存活的数量要比缺乏CB的神经元的数量多，提示CB可能具有神经保护的作用。然而， Freund等人[19]在研究神经元对缺血的耐受能力与含有CB的关系中却发现：发生全脑缺血后，在海马、大脑新皮质、新纹状体、丘脑网状核等区域，某些含有CB的神经元对缺血很敏感（如海马的CA1锥体神经元），而某些含有CB的神经元对缺血耐受力则很强（如海马的齿状颗粒细胞）,同样，在不含CB的神经元中，某些对缺血的耐受力也很强，有的则很敏感，所以，他们认为，神经元对缺血的耐受能力与是否含有CB之间缺乏系统的、一致的联系。但是，以上的研究都是在不同的神经元之间进行比较，它们对缺血损伤耐受能力的不同还可能存在其它的原因。
阅读本文的人还阅读：
作者:admin@医学,生命科学 2010-11-03 05:11
医学,生命科学网