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细胞移植治疗帕金森病研究(已发表）
英文文题：cell transplantation for Parkinson’s disease
中国图书资料分类：R742
文献标识码：A
人们多采取的传统方法是用药物来治疗帕金森病，现正在采用较新的治疗策略，即在人脑中植入新的细胞以替代大量变性的细胞。由于逐步地明确了帕金森病是以黑质中的多巴胺神经元以及这些细胞的突触联系区域（尾状核、壳、黑质）变性为病变特点，故帕金森病已成为神经细胞移植治疗的较可行的临床研究疾病之一[1]。本文就神经干细胞、同种或异种供体细胞移植治疗帕金森病研究情况做一综述。
一．帕金森病的细胞移植研究 早期的临床研究包括自体肾上腺髓质细胞的移植[2]。帕金森病症状的相对稳定性，肾上腺髓质移植物的存活以及文献中报道的致残率都大大支持应用胚胎神经供体细胞的合理性。从技术及生物学的角度来看，应用胚胎神经元和胶质细胞进行细胞移植是一种创新。最初在欧洲进行的临床细胞移植的前瞻性系列研究中，最早的2例帕金森病患者并没有表现明显的好转。在随后进行的2例接受单侧胚胎中脑腹侧细胞悬液移植的病人中，应用相同的技术并加大细胞剂量，使治疗效果明显好转。将中脑腹侧细胞悬液注入患者双侧纹状体，其运动功能则有明显改善，且荧光标记多巴胺的含量也有增加[3]。最近的资料显示，多巴胺细胞于移植10年后仍可存活，病人的症状亦有明显好转[4]。非溶解性的胚胎腹侧中脑组织的移植也有益于病人[5]。在美国Olanow及其同事所进行的移植系列研究中，对曾进行过双侧中脑腹侧细胞移植的病人（于术后18～19月死亡）行尸检证实超过200000的多巴胺神经元存活，50％与右侧壳核、25％与左侧壳核建立了突触联系。电子显微镜显示在供体与受体之间有轴突-树突以及少量的轴突-轴突的突触联系，移植的胚胎神经元比受体残存的胶质细胞有更多的酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase TH）mRNA表达。此手术组的另一病人尸检证实超过130000多巴胺神经元存活，大约80％与壳核发生突触联系。这2例病人均有运动功能的改善，PET扫描显示壳核的荧光多巴胺含量增加。
细胞移植治疗退行性病变的另一胚胎供体来源是异种性的。神经元和胶质细胞的基本结构和功能的同一性提示，不同种属的哺乳动物（从啮齿类到灵长类动物）在人脑细胞缺失后可有效替代局部突触功能[6]。与通过流产的途径相比较，这种跨种属细胞移植（异种移植）可更容易地获得大量、合适的胚胎组织。由补体激活和T细胞介导的免疫排斥反应可通过免疫抑制加以控制[7]。动物移植研究已证明，异种细胞植入动物宿主后可以生存和产生功能，建立传入、传出突触联系。在最早的前瞻性研究中，将E27猪的中脑腹侧细胞植入12例接受免疫抑制治疗的帕金森病患者的尾状核和壳核中，产生了一定的临床效果[8]。与实验室内的啮齿类动物相比较，灵长类动物及其人类宿主的免疫反应会更强烈。上述研究中，1例病人于术后7月死于肺栓塞，应用种属特异性标记行组织学分析，显示猪神经元投射轴突在宿主内形成突触联系，在3个确定的移植位置均含有多巴胺神经元（总共包括630个神经元）[9]。猪胶质细胞（包括星形细胞）也在患者脑内生存。微胶质及T细胞标记物在猪细胞移植部位的周围有较低的反应。
二．帕金森病细胞移植治疗的科学基础
基础细胞移植研究已证实生物细胞替代治疗可重建和修复已受损或功能不全的神经环路[10]。胚胎多巴胺细胞植入纹状体内可产生功能改善，这已被大量的动物行为实验所证实。行为的改善取决于纹状体内多巴胺神经元的生存状况[11]。在动物实验研究中，去除移植物或移植神经元所引发的免疫排斥可逆转移植所引起的行为改善。胚胎鼠、猪组织及人中脑腹侧组织植入人多巴胺耗竭的纹状体内,均可存活且可改善功能。在啮齿类动物模型中，移植后所需要的最少的存活多巴胺神经元大约是100～200个。应用当今的微切片技术，有10％的移植中脑腹侧细胞是多巴胺细胞，只有1％～20％的移植细胞可以存活，这主要取决于营养和免疫因素[12]。因此，为获得足量的存活和足够的多巴胺突触替代，每位患者需要10～15个胚胎中脑腹侧组织块[13]。
机体正常发育时对多巴胺神经元的成熟和连接起重要作用的因素,也会因移植的胚胎组织而发育和整合。由帕金森病动物模型的研究发现，在胚胎细胞移植物中加入适当的营养因子，可增强移植多巴胺神经元的存活与生长[14～15]。移植到多巴胺耗竭的纹状体的中脑腹侧移植物的功能作用同纹状体的神经联系有关。但是，在人脑中移植神经元的营养传递则有一定的限制。尽管移植可引起局部多巴胺神经元浓度的增加，但整个纹状体的联系并未发生。有学者认为，人脑中年龄依赖性因素可影响神经元的生长和发育，这主要基于对新生儿进行移植时可获得广泛生长而作出的结论。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-04-17 05:11
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