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【bio-news】研究发现酒精导致肝损伤新机制
作者：陈雁等 来源：《PLoS综合》
近日，美国公共科学图书馆期刊《公共科学图书馆—综合》（PLoS ONE）在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所的研究成果，揭示了Smad7在肝脏中的功能以及在酒精性肝损伤中的作用。
我国拥有历史悠久的酒文化，但是长期大量饮酒会影响肝脏脂肪代谢，可引起脂肪肝以及更严重的肝脏疾病。目前我国由于过度饮酒引起的酒精性脂肪肝和肝损伤的发生率呈明显上升趋势，已成为威胁人民身体健康的重要因素。作为TGF-beta信号通路的负调控因子，Smad7具有多个重要的生物学功能，但在酒精性肝损伤中的作用目前罕有报道。
营养所陈雁研究组博士生朱路等人成功构建了在肝脏细胞特异性敲除Smad7的小鼠模型，发现Smad7的敲除特异地增强了肝脏细胞中的TGF-beta信号通路，部分小鼠表现出自发性的肝功能损伤。通过对小鼠进行6周的酒精饮食诱导，发现与对照组相比，Smad7基因敲除的小鼠表现出更为严重的肝功能损伤和酒精性脂肪肝。进一步的研究发现，在酒精饮食的刺激下Smad7基因敲除小鼠肝脏中酒精代谢的关键酶乙醇脱氢酶ADH-1的表达量较对照组显著降低，而脂肪合成的相关基因以及多种炎性因子的表达却显著增加。
这些发现提示，由Smad7基因缺失可以改变酒精在体内的代谢途径，并影响了脂代谢异常和炎性反应。因此，该研究运用动物模型直接揭示了Smad7在肝脏中的功能，首次发现并阐释了Smad7在酒精导致的肝功能损害中的重要作用，也为以后寻找有效干预酒精导致的肝脏损伤的措施奠定了理论基础。
该研究课题得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的资助。（来源：中科院上海生命科学研究院） Band AM, Bj?rklund M, Laiho M. 2009. The phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway regulates transforming growth factor-{beta} signaling by destabilizing ski and inducing Smad7. J Biol Chem. 2009 Dec 18;284(51):35441-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19875456 free
Model of parallel regulation of TGF-β and Akt pathways of TGF-β downstream regulators.
大鼠钝挫伤四周后形成瘢痕。我们最近发现，低强度激光（low intensity laser irradiation, LIL）照射组第二周后就可以完全康复（Luo L et al. 2011）。
大鼠钝挫伤后第一天起连续十天实施LIL照射。我们发现LIL可以同时促进超氧化物歧化酶（superoxidase dismutase, SOD）作用、调节胰岛素类生长因子1（Insulin-like growth factor-1, IGF-1）和转化生长因子b1（transforming growth factor-beta1, TGF-b1)的信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid, mRNA）的表达（Luo L et al. 2011）。大鼠钝挫伤后第7天以前，LIL促进SOD活性，但第二周SOD活性达到正常水平，LIL就不再起作用。大鼠钝挫伤后第7天以前，LIL促进IGF-1的mRNA的表达，但第二周抑制IGF-1的mRNA表达。大鼠钝挫伤后第三天，LIL抑制TGF-b1的表达，但第7天和第二周促进TGF-b1的表达。
完美的肌肉再生由再生内稳态（regeneration-specific homeostasis, RSH）维持（更广泛的功能内稳态概念介绍见附录一）。我们首次发现TGF-b1与IGF-1的协同作用是实现RSH的重要特征（Luo L et al. 2011）。RSH可以避免纤维增生。远离RSH则出现纤维增生。LIL促进康复建立RSH（Luo L et al. 2011）。根据LIL照射组与对照组的比较可以总结出RSH的特征，钝挫伤后第一天，IGF-1的mRNA表达和TGF-b1的表达都较高，启动成肌细胞的增殖。钝挫伤后第三天需要IGF-1的mRNA表达较高但TGF-b1的表达较低，成肌细胞继续增殖；钝挫伤后第七天，IGF-1的mRNA表达和TGF-b1的表达都较高，成肌细胞增殖和分化平行进行；钝挫伤后第二周，IGF-1的mRNA表达较低但TGF-b1的表达都较高，成肌细胞增殖已经完成，主要进行分化作用。钝挫伤后第三周和第四周虽然不再实施LIL照射，但LIL照射组依然呈现TGF-b1与IGF-1的协同变化。钝挫伤后第三周，IGF-1的mRNA表达较低，但TGF-b1的表达较高。钝挫伤后第四周，IGF-1的mRNA表达和TGF-b1的表达都较低。显然，TGF-b1与IGF-1的协同作用是实现RSH的重要特征。如果将TGF-b1与IGF-1相关的过程分别看作成肌细胞增殖与分化的阴阳，钝挫伤后第一天是阴阳互补，启动成肌细胞增殖；第三天是阴阳拮抗，成肌细胞增殖与分化的过渡期；第七天是阴阳互补，成肌细胞分化；第二和三周是阴阳拮抗，肌管分化和成熟的过渡期；第四周是阴阳互补，肌管成熟，肌肉再生完成。显然，肌肉再生过程的精细的阴平阳秘维持了RSH。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-05 23:34
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