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【科普】科学家或解开肿瘤代谢异常之谜
肿瘤细胞依赖糖酵解进行代谢，但是什么导致了糖酵解的发生？北京协和医学院/中国医学科学院基础医学研究所的一项最新研究成果帮助解开肿瘤异常生长代谢之谜。
张宏冰率领的以博士研究生孙倩为主力的研究小组取得的这一重要研究成果本周发表于美国《国家科学院院刊》。研究发现，异常激活的雷帕霉素靶蛋白通过诱导产生M2型丙酮酸激酶，从而导致肿瘤细胞发生有氧糖酵解。这一发现为治疗肿瘤提供了一种新策略。
张宏冰介绍说，肿瘤病人多伴随有能量消耗高、体重减轻等代谢紊乱现象。上世纪20年代，德国诺贝尔奖得主奥托·瓦伯格发现肿瘤组织的代谢明显增强，肿瘤细胞主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远大于正常细胞。这一代谢特征究竟是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果，则是长期困扰医学界的难题。
近年来，肿瘤代谢异常现象再次引起人们的重视，这种“瓦伯格效应”又开始成为肿瘤研究的焦点。哈佛大学科学家发现主要存在于肿瘤细胞的M2型丙酮酸激酶可促进肿瘤细胞“瓦伯格效应”的发生，并对肿瘤的形成和生长起着至关重要的作用，但是肿瘤细胞产生M2型丙酮酸激酶的诱因不甚清楚。
张宏冰率领的团队长期从事雷帕霉素靶蛋白信号通路与肿瘤发生和治疗的研究。雷帕霉素靶蛋白作为一个细胞内承上启下的蛋白质激酶枢纽，主要通过整合生长因子和营养信号来调节细胞生长。多种原癌基因激活、抑癌基因失活突变后会导致这条信号通路的调节失控、过度活化，从而引起各种疾病，尤其是肿瘤的发生。
他们研究发现，雷帕霉素靶蛋白功能亢进是导致肿瘤细胞发生“瓦伯格效应”的关键因素，并进一步研究明确了雷帕霉素靶蛋白是通过上调几个在肿瘤发生中起主要作用的蛋白质来促进M2型丙酮酸激酶的表达和糖酵解的发生，联合阻断雷帕霉素靶蛋白通路和糖酵解可协同抑制肿瘤的发生和进展，联合抑制这些新发现的肿瘤药物靶标可能增加抗肿瘤药物的疗效、减少副作用和降低肿瘤抗药性。（来源：新华社 周婷玉） Although aerobic glycolysis (the Warburg effect) is a hallmark of cancer, key questions, including when, how, and why cancer cells become highly glycolytic, remain less clear. For a largely unknown regulatory mechanism, a rate-limiting glycolytic enzyme pyruvate kinase M2 (PKM2) isoform is exclusively expressed in embryonic, proliferating, and tumor cells, and plays an essential role in tumor metabolism and growth. Because the receptor tyrosine kinase/PI3K/AKT/mammalian target of rapamycin (RTK/PI3K/AKT/mTOR) signaling cascade is a frequently altered pathway in cancer, we explored its potential role in cancer metabolism. We identified mTOR as a central activator of the Warburg effect by inducing PKM2 and other glycolytic enzymes under normoxic conditions. PKM2 level was augmented in mouse kidney tumors due to deficiency of tuberous sclerosis complex 2 and consequent mTOR activation, and was reduced in human cancer cells by mTOR suppression. mTOR up-regulation of PKM2 expression was through hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α)-mediated transcription activation, and c-Myc–heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs)-dependent regulation of PKM2 gene splicing. Disruption of PKM2 suppressed oncogenic mTOR-mediated tumorigenesis. Unlike normal cells, mTOR hyperactive cells were more sensitive to inhibition of mTOR or glycolysis. Dual suppression of mTOR and glycolysis synergistically blunted the proliferation and tumor development of mTOR hyperactive cells. Even though aerobic glycolysis is not required for breach of senescence for immortalization and transformation, the frequently deregulated mTOR signaling during multistep oncogenic processes could contribute to the development of the Warburg effect in many cancers. Components of the mTOR/HIF1α/Myc–hnRNPs/PKM2 glycolysis signaling network could be targeted for the treatment of cancer caused by an aberrant RTK/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway.
虽然有氧糖酵解（Warburg效应）是一种癌症的标志，关键问题包括何时，如何，以及为什么癌症细胞变得高度糖酵解仍然不太明确。对于主要是未知的监管机制，一个限速酶丙酮酸激酶M2的糖酵解（PKM2）亚型表达完全是在胚胎，增殖，肿瘤细胞，在肿瘤的代谢中起着至关重要的作用。由于受体酪氨酸雷帕kinase/PI3K/AKT/mammalian目标（RTK/PI3K/AKT/mTOR）信号级联是癌症经常改变的途径，我们探讨其在肿瘤代谢的潜在作用。我们确定了作为中央沃伯格效应激活诱导常氧条件下，糖酵解酶和其他PKM2 mTOR的。 PKM2水平增强小鼠肾脏肿瘤由于结节性硬化症和随之而来的mTOR活化的不足，并在人类癌细胞抑制mTOR的降低。 mTOR的向上的PKM2表达调控是通过缺氧诱导因子1α（HIF1a的）介导的转录激活和c - Myc的异构（hnRNPs）相关基因剪接调控的PKM2核核糖。干扰抑制致癌的PKM2 mTOR的介导的肿瘤。不同于正常细胞，mTOR的过动细胞更敏感或糖酵解抑制mTOR的。双抑制mTOR和糖酵解协同减弱mTOR的动细胞增殖和肿瘤的发展。虽然有氧糖酵解，是不能接受的永生化和转化衰老违反规定，经常在放松管制的mTOR信号多级致癌过程可能有助于在许多癌症Warburg效应的发展。信令网的mTOR/HIF1α/Myc-hnRNPs/PKM2糖酵解组件可以有针对性的癌症由一个异常引起的信号转导通路RTK/PI3K/AKT/mTOR治疗。 《对基因理论的再认识》专集 - 医学&生命科学专业知识交流 - ...发表时间：2005-9-23回帖数：16在此处刊登广告第130篇 “中心法则”的局限性 作者: 中国医药信息学会北京分会后现... 请问这电子版的吗?如果是再那可以下载? 《丁香园― 医药生命科学动态跟踪》 biozy(丁...bbs.tongji.net/thread-29650... - 2011-01-11-快照-生命科学专业知识交流 - ..." 科普资料汇编——生物学2008年7月17日... 7.生命科学的变革 8.胚胎研究 9.新陈代谢的奥秘 10.科学与健康 11.诺贝尔奖... 1.孟德尔遗传学 孟德尔遗传学的重新发现,拉开了二十世纪人类解开遗传之谜的...www.yznews.com.cn/...78151.htm-2008-07-17-快照-科普资料汇编——生物学" 生命科学 (三)生命科学 ·37· 件成熟,将会申报市级生态科普基地. 科学家用死细菌的空壳装农药节... 和数以亿计的新基因.到时候是否会有人能通过这 些天文数字般的信息解开生命之谜?...lib.bgu.edu.cn/...bkid=2003939-2010-12-21-快照-生命科学 (三)"[标签:content2]
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-19 01:00
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