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我帮老板写的自然科学基金
哮喘的发病率在全球仍呈上升趋势。目前将哮喘定义为一种气道的慢性炎症性疾病，并有可逆性气道阻塞和气道高反应性。炎症病理特征是气道粘膜下嗜酸粒细胞和Th2淋巴细胞浸润、粘膜腺增生、上皮下胶原层增厚、肥大细胞脱颗粒、气道平滑肌肥大和增生。
上述哮喘的气道炎症和气道高反应性两种特征应符合定义一种疾病的一般逻辑：①相同的病因引起相同的病理改变；②病理改变能解释病理生理改变。哮喘的气道炎症证据既往并没有和其它疾病比较。新近研究发现哮喘的气道炎症和嗜酸粒细胞支气管炎的气道炎症极为相似：粘膜下嗜酸粒细胞、T淋巴细胞和肥大细胞计数两者间并无差异，基底膜增厚和网状层增宽的程度也相似。明显不同的特征是哮喘气道平滑肌束中有明显的肥大细胞浸润[1]，但我们还不知道这一病理特征的机制和意义。
哮喘气道平滑肌束中肥大细胞的浸润和持续存在可能涉及到多种机制，包括肥大细胞的趋化、粘附和凋亡。趋化因子在介导炎症细胞向组织的浸润中发挥重要作用。CCR3是一种CC趋化因子受体主要表达于嗜酸粒细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和Th2淋巴细胞[8]。CCR3是嗜酸粒细胞趋化因子（Eotaxin）唯一的受体，也可识别其它趋化因子如RANTES（Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted ）、巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）以及单核细胞趋化蛋白2、3和4（MCP-2，3，4）等。最近的研究表明肥大细胞在细胞内也表达CCR3，而且在一定的条件下可被动员到细胞表面，从而加强细胞的趋化性[9]。肥大细胞表面可表达CD40配体、极迟活化抗原-4（VLA-4）、淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）等粘附分子，分别与气道平滑肌细胞表面的CD40、血管细胞粘附分子-1（VACM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）结合，从而形成细胞间的粘附。哮喘气道平滑肌细胞可能通过影响肥大细胞CCR3和各种粘附分子的表达促使肥大细胞浸润并滞留在平滑肌束中，也可能通过影响肥大细胞的凋亡使其生存延长，从而造成肥大细胞在哮喘气道平滑肌中的浸润和持续存在。
过敏性气道炎症的始动和维持是由多种机制介导的，肥大细胞可能起重要作用。IgE介导的肥大细胞脱颗粒是始动过敏反应的基本机制，并参与气道的早发和迟发相生理改变。人类肥大细胞起源于一种CD34+的骨髓前体细胞，其细胞表面表达酪氨酸激酶受体c-kit，即干细胞因子（stem cell factor,SCF）受体。SCF能直接诱导肥大细胞激活并扩大IgE介导的反应。始动IgE介导的反应后，SCF持续激活气道局部的肥大细胞可能在迟发相反应中起极其重要的作用。SCF不仅是肥大细胞的终末分化因子，还调节着肥大细胞的生物学行为，如生存、趋化、激活和脱颗粒等。SCF能介导肥大细胞粘附于其它结构细胞上[5] 。特别有趣的是肥大细胞和产SCF的成纤维细胞在体外接触培养，SCF才能激活肥大细胞，隔离培养则SCF的作用减弱或消失[6],提示产SCF的细胞与肥大细胞密切接触是肥大细胞激活的重要方式。气道平滑肌高表达SCF[7] ，那么哮喘气道平滑肌束中肥大细胞浸润这一病理特征可能使肥大细胞持续激活，从而使气道炎症持续存在。
哮喘气道炎症是否为维持气道高反应性的原因一直存在争议。一些研究表明一种或几种炎症标志物（主要是嗜酸粒细胞、T淋巴细胞和上皮剥脱）和气道高反应性的程度有弱相关性；但几乎与之相等数量的研究报告表明它们无显著相关性。新近一些研究提示肥大细胞可能在哮喘气道高反应性的维持中起重要作用。体外研究表明，气管环平滑肌层中浸润的肥大细胞数量越多，由抗原诱导的平滑肌收缩能力就越强[2]；小鼠实验也表明，气道局部缺乏SCF和肥大细胞，抗原诱导的气道高反应性和气道嗜酸粒细胞的聚集程度大大降低；气管内滴入SCF，气道反应性明显增高，而且这一作用是由肥大细胞介导的[3]。临床研究提示：哮喘病人吸入皮质类固醇3个月后，支气管组织中的肥大细胞数量和支气管肺泡灌洗液中肺肥大细胞标志物类胰蛋白酶的水平并无明显下降，而且两者的水平越高，停用皮质类固醇后症状加重越快[4]。
由于认识到哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，治疗战略上集中在降低气道炎症上，如应用皮质类固醇。临床研究发现，皮质类固醇控制气道炎症和气道高反应性的效果是不完全的，其对炎症的某些基质，如肥大细胞在气道组织中的激活、生存可能起促进作用。因此，只有在充分理解引起气道高反应性机制的基础上才能引导出新的治疗药物。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-18 13:00
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