主页 > 医药生命 >
我的综述：骨肉瘤免疫治疗进展
骨肉瘤是骨骼系统最常见的恶性肿瘤，随着新辅助化疗、保肢手术、肺转移瘤清扫术的开展，治愈率明显提高，已达80％[1]。但骨肉瘤仍是一种死亡率及致残率极高的肿瘤。生物调节治疗、免疫及基因治疗为骨肉瘤治疗提供了新的希望途径。骨肉瘤的免疫治疗可以回溯到一个世纪前，人们试图用处理过的细菌提取物来治疗肿瘤。目前临床应用较多的免疫治疗主要是指应用各种免疫增强剂，如细胞因子和胸腺素等，其他多种方法还停留在试验研究阶段。
1 骨肉瘤患者免疫系统的状态
肿瘤的发生发展与机体免疫系统的状态有着紧密的联系。肿瘤通过下调免疫应答的强度或诱导免疫耐受，逃避免疫系统的监测得以生存。郭爱林等[2,3]研究发现：骨肉瘤患者有Th1/Th2向Th2漂移的现象，即患者血清中IL-2、IL-12含量显著低于对照组，而IL-4、IL-6、IL-10含量显著高于对照组。IL-2在体内主要由Th1亚群产生，IL-4主要由Th2亚群产生，因此恶性骨肿瘤患者体内Th1/Th2向Th2亚群方向漂移，从而使细胞免疫应答受到抑制。这个发现为肿瘤的免疫治疗提供了一条线索。一方面可以向机体注射IL-2、IFN-γ等Th1型细胞因子，另一方面可以应用抗IL-4抗体进行治疗，从而使机体由Th2向Th1逆转，增强细胞免疫，杀伤肿瘤细胞，延长患者生命。向IL-2明显不足的患者注射IL-2、IFN-γ等细胞因子显示出一定的临床效果，但骨肉瘤患者Th1/Th2向Th2漂移的具体机制还需要进一步的研究。
2 骨肉瘤的主动免疫治疗
2 1 非特异性主动免疫治疗 目前研究较多,主要与化疗药物配合使用，有干扰素(IFN)、白介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)等 [4]。IL-2通过激活Ｔ淋巴细胞产生淋巴因子在免疫调节起中心作用。骨肉瘤患者在化疗疗程前后使用IL-2治疗，可能通过NK细胞功能的增强以避免化疗对免疫的削弱作用[5],但反复输入IL-2在诸多器官中的毒性作用较大。其它细胞因子如IL-4, IL-1和IL-12已进入临床研究,然而,尚无一种方法比单独使用IL-2效果更好。
2 2 特异性主动免疫治疗 随着分子免疫学的进展，一系列肿瘤相关抗原及其特性得以确定。研究表明在一定条件下，肿瘤抗原可以激起强烈的免疫反应。大量的关于肿瘤疫苗的临床研究正在进行，如：经照射灭活的自体骨肉瘤细胞；与肿瘤细胞融合的抗原呈递细胞巨噬细胞或树突状细胞；神经节苷酯；热休克蛋白72；模仿肿瘤相关性抗原的抗独特型抗体等。Southam[6]最早用灭活的自体瘤苗对骨肉瘤病人进行特异性免疫治疗，发现肿瘤转移比对照组晚。王臻等[7 ]用融合了骨肉瘤细胞的B细胞瘤苗免疫裸鼠后，发现再次接种的骨肉瘤细胞存活率显著下降，在荷瘤小鼠接种瘤苗后，肿瘤生长缓慢或消退，生存时间延长。范清宇等[ 8]将大鼠成骨肉瘤细胞与巨噬细胞融合，灭活后组建成融合瘤苗，治疗大鼠成骨肉瘤，初步动物实验观察，有明显的抑瘤效果。
2 3 免疫基因治疗 随着基因转移技术的发展,通过导入细胞因子基因的方法杀伤肿瘤细胞也是免疫治疗的策略之一。目前问题的关键是如何提高局部的浓度和降低肝脏毒性。现已可以将外源性基因诸如IL-2、肿瘤坏死因子、GM-CSF、γ干扰素基因在体内直接导入肿瘤细胞内。经基因导入的肿瘤细胞与未导入基因的肿瘤细胞极为相似,可以分泌细胞因子转移到抗原呈递细胞APCs或淋巴细胞,以刺激免疫反应。许多细胞因子基因如IL-2、集落细胞刺激因子基因,在鼠的骨肉瘤模型中已被证实有效。Worth等[9]使用含有鼠IL12基因的腺病毒载体通过气道吸入的方法治疗骨肉瘤的肺转移,实验结果发现IL12在局部得以表达,肺转移率下降,提示通过气道吸入的方法治疗骨肉瘤肺转移可能是一种可行的方法,并可以降低全身的毒性。De Wilt JH等[10]利用腺病毒介导IL3-β局部肢体灌注的方法治疗小鼠的肢体骨肉瘤,发现有抑瘤作用并且比局部注射和系统给药的方法有效。然而,目前尚难以确定骨肉瘤理想的细胞因子基因治疗方法,因为细胞因子抗肿瘤反应不仅依赖于细胞因子的类型和浓度,而且依赖于肿瘤细胞的内在免疫特性和宿主的免疫状态。只有通过更多临床试验才能明确细胞因子瘤苗的有效性。Swarthout JT等[11]用逆转录病毒做载体,将单纯疱疹病毒胸腺嘧啶酶基因（Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase, HSTK）和IL2基因导入人骨肉瘤细胞,结果发现细胞死亡并有很强的旁观者效应（bystander effect）即在死亡细胞的周围有大量的未被转染细胞死亡。Fas为细胞膜表面受体,与Fas配体结合后向膜内传导细胞凋亡信号。Lafleurea等[12]在研究中发现,Fas的表达可能与骨肉瘤的肺转移有关。通过腺病毒载体转染IL12基因骨肉瘤细胞和乳腺癌细胞,发现IL12能够上调Fas的表达,诱导细胞的凋亡,对骨肉瘤的肺转移有抑制作用。但其具体机制仍有待进一步的研究。
阅读本文的人还阅读：
作者:admin@医学,生命科学 2011-03-24 18:59
医学,生命科学网