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【drug-news】格列卫是如何发明和成功开发的？
为能够找出一种针对恶性肿瘤特异病因的治疗手段，全球肿瘤团体已经等待了很长的时间。传统的治疗肿瘤的方法已经被证实能够消灭肿瘤细胞，但是它的代价是非常大的，因为这些药物对正常细胞的亲和导致在治疗期间出现严重的有害反应。
“临床真实性”已成为数十年长期努力寻找确切的导致肿瘤细胞增生病因中的一个重要因素。尽管在癌症的研究中取得了很多进展，但是科学家仅掌握了非常少的几个肿瘤的致病机制。然而，慢性粒细胞白血病（CML），一种造血细胞肿瘤，已经开始获得显著和实际的成果。
治疗的进展
CML是一个毁灭性的疾病，许多患者的预后不良。直到最近，CML的治疗选择非常少，而且绝大多数治疗方法的成功仅限于延长疾病的进展最多几年时间。1920年引入放疗作为CML治疗的第一种治疗手段，但疗效很局限。
20 世纪五、六十年代引入化学制剂治疗，增加了CML患者的5年生存率。七十年代开始骨髓移植治疗，八十年代开始应用干扰素(IFN- )治疗。在上述所有治疗手段中，目前就肿瘤细胞的长期消灭的治愈性治疗而言，只有骨髓移植能为CML患者提供一个治愈性治疗。然而，适合骨髓移植的患者不足20％，并且这一治疗方法伴有严重的危险性。
格列卫®（伊马替尼）的近期研制和发展为造就没有癌症困扰的美好未来打下坚实基础，这也是献身科学的研究人员的美好愿望。格列卫®是分子靶向、阻断CML特定病因的药物，将科学研究及患者受益带入新的时代。由于格列卫®的临床研究已经取得了非常好的成果，这种发现、发展和人工合成这种新型制剂的独特方法引起了全球肿瘤机构的注意。然而时至今日，一系列的科学突破以至能够生产出今天的“癌症药丸”已耗时超过40多年。
缺少的链接
格列卫®（伊马替尼）的故事要从两个费城的研究者开始谈起： 宾夕法尼亚大学医学院的Peter Nowell, MD和癌症研究学院的David Hungerford, MD。他们在1960年已能够识别CML患者中的基因突变（1）。他们发现在22号染色体存在一段DNA缺失。这种转换后来被定义为费城（Ph）染色体而且能在大约95％的CML患者中检测到。这个发现意味着科学家首次将一个异常基因与特异性肿瘤相联系。费城染色体和CML之间的联系引发了关于癌症基因致病的爆炸性研究。
伟大的转换
13年后，Janet Rowley和芝加哥大学的研究人员对CML研究的下一个显著的进展做出重大贡献。他们认识到22号染色体丢失的DNA片断（被认为是CML的特征）已经转换至9号染色体，这种现象称为“移位”（2）。这一现象的识别为后来的许多研究者铺平了道路，从那时起研究者们已经能够找到各种各样肿瘤的多种相关的移位突变。（1998年，由于Nowell和Rowley对CML所作的贡献，他们获得了美国的“诺贝尔奖”——the Albert Lasker医学研究奖。.）
在二十世纪七十年代，其他研究者们只看到了癌症基因研究逐渐增加。然而在八十年代，两位来自加利福尼亚科技研究所的研究者David Baltimore, PhD和Owen N. Witte, MD识别出CML疾病的主要致病原因。费城染色体Ph产生一种酶，在肿瘤细胞的增殖和分裂中起着关键作用。这个酶即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增强了酪氨酸激酶的活性，改变了正常的细胞遗传指令。这种异常的酶能够发出信号并在细胞内通过多种通路活化，导致人体内白细胞的过度增生。结果显示，当一个正常的人的白细胞计数在4，000到10，000/立方毫米之间时，CML患者的白细胞数可达一数值的10－25倍（3）。白细胞在数量上的显著增长是 CML的特征。
格列卫®：使梦想成为现实
随着这一伟大的突破性发现（即单一的酶能够导致CML的形成），医学研究者面临一个罕有的机会。与以前的努力不同，这一基因的靶点是明确的，而且一个能够阻断 Bcr－Abl的药物是合理的选择。在1990年早期，诺华（后来的Ciba-Geigy）的研究者发现Bcr－Abl抑制剂的工作开始不久（4，5），后续研究工作迅速开始。两位研究的负责人Nicholas Lydon, PhD和 Alex Matter, MD对从许多潜在性抑制剂中找到的一种最理想的化合物充满信心。但是它仅是Bcr-Abl微弱的、非选择性抑制剂。
完善这一“前途乐观药物”的工作分配给诺华的以下四位科学家： Drs. Juerg Zimmermann (医学化学), Elisabeth Buchdunger (细胞生物学), Helmut Mett (映像和酶学), and Thomas Meyer (酶学)。他们继而开始在原始抗Bcr-Abl化合物上改变、添加或者删除某段分子结构。
在2年的辛勤试验工作后，这个小组最终将原始的Bcr- AbL酪氨酸激酶微弱的、非选择性的原始拮抗剂转化成为一个高潜力的、特异性的抑制剂。它能够抑制导致CML患者白细胞增生的酶。他们的工作带来了许多对 Bcr-Abl和其他酶有效的抑制剂（6）。这一里程碑性发现覆盖了1993－1995年的基本应用专利品的档案。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-09-23 05:11
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