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我的综述：TIMPs与胶质瘤的研究进展
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，是一种蛋白水解酶，组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs)是由肿瘤细胞和间质细胞分泌的一种糖蛋白，特异性地与MMPs结合，并抑制其活性。细胞外基质的稳态维持是建立在TIMPs与MMPs之间平衡基础上的，它参与了发育、组织塑形、炎症、退行性疾病、肿瘤生长、侵袭与转移、血管生成等生理病理过程。近来发现TIMPs有明显的抗肿瘤作用。本文就TIMPs的结构、分类及其功能，尤其是它在胶质瘤中的表达、作用与应用前景作一综述。
1 TIMPs的概述
TIMPs是天然内生的MMP抑制剂，由成纤维细胞、角质细胞和成骨细胞等产生，广泛分布于组织和体液中。现已发现TIMPs家族有结构上相近的四个成员，分别命名为TIMP-1、2、3、4，它们在氨基酸序列上有30-40%的同源性。TIMPs有两个功能区，其中N端功能区与MMPs催化活性中心结合，二者以1：1的比例形成MMP-TIMP复合体，使MMPs失活。TIMP与MMP之间的平衡对细胞生理功能的维持具有重要作用，其失衡直接导致疾病的发生。
TIMP-1是一种29 KD的糖蛋白，广泛存在于组织和体液中，可选择性地与4型胶原酶结合。其表达受多种细胞因子的调节，如TGF-β、IL-1。TIMP-3是一个21KD的非糖基化蛋白，仅存在于ECM中，其表达受分裂原、TGF-α与TNF-α调控；TIMP-4是一种22KD的蛋白分子，在心脏中呈高表达，而在其它组织中表达低，具有器官特异性。TIMP-2基因定位于人17q23-17q25，其蛋白分子量为21KD，可与MMP-2结合并抑制其酶活性。有研究显示TIMP-2对MMP介导的基质降解的调节是双相的：低浓度的TIMP-2可参与MMP-2前体的活化，而高浓度TIMP-2直接抑制MMP-2的活性[ ， ]。TGF-β可下调TIMP-2 mRNA的表达，而脂多糖的作用与前者相反。
近来发现TIMPs除能抑制MMPs活性外，还具有其它生理功能，如TIMP-1蛋白还有促进红细胞前体细胞增殖的能力，TIMP-3还与细胞形态的改变有关，调节细胞的分化，它还参与一些细胞的生长、类固醇的产生，以及干细胞的发育等过程的调节。
2 TIMPs在肿瘤中的作用
目前TIMPs在肿瘤中的作用主要集中在其抗肿瘤上，表现在以下四个方面：肿瘤生长与增殖、细胞凋亡、肿瘤侵袭与转移、肿瘤血管生成，其中有依赖于MMPs活性调节途径，也有不依赖MMPs活性调节途径，同时对其增殖的抑制与凋亡的促进也存在争议，它的作用可能是双重性的。目前对它在肿瘤诊断与治疗中的潜在应用价值，已经受到广泛重视。
2.1 TIMPs与肿瘤的侵袭转移的关系
蛋白水解酶MMP介导的细胞外基质降解在肿瘤的侵袭中处于中心地位。TIMPs作为蛋白水解酶基质金属蛋白酶的抑制剂，抑制细胞外基质的降解，参与了肿瘤的侵袭过程。
对TIMP-2的表达检测研究表明TIMP-2与肿瘤的恶性进展有关，TIMP-2的表达水平与肿瘤的恶性程度呈负相关。而MMP-2/TIMP-2比值较TIMP-2的诊断意义更大，有人提出MMP-2/TIMP-2比值可作为膀胱癌、颈部肿瘤与乳腺癌的预后判断因素。外加TIMP-2对正常细胞间和细胞与基质的粘附表现出抑制作用，较对照组明显增加，其作用与加入MMP-2抗体一致，这表明对基底膜的侵袭主要由MMP-2介导，TIMP-2的作用主要是通过它能选择性地与A型胶原酶结合形成复合物，并抑制MMP活性而实现的。给予外源性重组 TIMP-1也使瘤细胞株侵袭能力显著下降。人工合成MMP抑制剂对肿瘤侵袭的抑制作用也间接支持TIMP-2对肿瘤侵袭的作用。
基因转入技术的应用使TIMP-2在肿瘤侵袭中的作用得到进一步的证实。以TIMP-2基因转染 B16-F10黑色素瘤细胞株、人胃癌细胞株和c-Ha-ras转化的鼠胚胎细胞都可导致细胞侵袭及转移潜能下降。Imren等[ ]以 TIMP-2与 c-Ha-ras共转导大鼠胚胎成纤维细胞，然后注入裸鼠皮下，18天后发现肿瘤体积明显缩小，实验组肿瘤细胞均未侵及肌层，而对照组肿瘤不仅侵及肌层同时还可见侵及腹腔，这直观地显示了TIMP-2对肿瘤侵袭的抑制作用。将TIMP-2导入具有侵袭和转移能力的大鼠细胞，其中稳定转染了TIMP-2的细胞可以分泌功能性的TIMP-2，继而导致金属蛋白酶活性的显著下降，并影响肿瘤细胞的局部侵袭，部分地抑制血源性转移。TIMP- 4可明显抑制人乳腺癌细胞的远处淋巴结转移和肺转移灶形成，反义核酸治疗研究也有类似结果。
TIMP-2作为蛋白水解酶基质金属蛋白酶的抑制剂，在肿瘤中的表达减少可促进肿瘤的侵袭过程，而外加人工合成的基质金属蛋白酶抑制剂和通过基因转入手段使TIMP-2在组织中过度表达可抑制肿瘤的侵袭，逆转肿瘤的恶性表型。TIMP对肿瘤侵袭的作用机制主要有：抗MMP途径和整合素路径[ ]。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-31 05:11
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