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混合性嵌合诱导移植耐受
免疫耐受的最终目标是获得长期供者特异性无反应，而完整保留对其它外来刺激的免疫应答。生物学上的移植耐受定义为移植受者仅对表达于移植组织的抗原免疫不应答，而对第三者抗原仍保留正常的应答能力。与此不同，目前临床上通常使用的全身免疫抑制剂药物干预的免疫抑制能够增加移植物被接受的可能性，但需要持续使用，而且常常并发一些并不期望出现的药物毒副作用。
由于现代的免疫抑制治疗还不能解决慢性移植排斥反应，并且伴随明显的毒副作用，使移植物失功或丧失，因而诱导免疫耐受成为移植研究的热点。在同种器官严重短缺的状况下，对异种器官的需求成为迫切的需要。与同种移植相比，机体对异种移植器官的免疫排斥反应要强烈得多，而通过诱导异种免疫耐受可以避免使用受者难以接受的大剂量的非特异性免疫抑制治疗。因此，诱导移植免疫耐受的策略会使同种移植的前景变得更加美好，而且可能开创异种移植的新局面。
目前，比较有前景的诱导免疫耐受策略有3种：① 造血细胞嵌合；② T淋巴细胞删除；③ 协同刺激通路阻断。但是，还没有任何一种方法成功运用于临床，实验研究也多限于啮齿类动物。多种措施的联合，可以相互补充，提高效能[1]。
一、混合性嵌合与中枢性删除
1945年，Owen观察到，在出生很久后的共用一个胎盘循环的异卵孪生牛双胞胎体内，存在两种显著不同类型的红细胞，这是一种自然发生的混合性嵌合状态。不久，Medawar证明，这些嵌合孪生牛对相互间的皮肤移植物产生耐受。Medawar课题组率先积极研究诱导免疫耐受。他们的方法是，注射供者含有造血干细胞的组织悬液到胚胎鼠或新生鼠中。这些研究提供了诱导免疫耐受的基本手段即造血干细胞移植[2]。
混合性嵌合（mixed chimerism）是指供、受者造血细胞共存的状态。在成年小鼠中，用致死量的照射摧毁受者免疫系统，然后输注去T细胞的异基因骨髓细胞及同基因（自身或同一品系动物）骨髓细胞，重建受者造血免疫系统，可以诱导产生同种混合性嵌合。当同种或异种造血细胞植入已清除外周免疫细胞的动物体内，供者造血细胞进入受者胸腺，并在这里发生T细胞克隆清除。如果受者体内存在供受者双方的造血细胞，即混合性嵌合状态，则受者胸腺产出的T细胞对供受者抗原均耐受。
通过静脉输注，供者干细胞植入受者的骨髓细胞单元，在这里与受者干细胞共存并产生全部的造血细胞系（如果嵌合持续存在）。来源于骨髓的造血祖细胞进入胸腺，产生特异性细胞亚群――树突状细胞，它是胸腺内克隆删除的有效介导者。在胸腺，自体反应性T细胞在它们成熟过程中通过生理性的负性选择过程被克隆删除。随后，混合性嵌合中新产生的T细胞池对供受者双方耐受。如果胸腺内有足够水平的供者抗原提呈细胞，这种耐受状况将维持存在，这又依赖于骨髓中保持充分数目的供者造血干细胞。
胸腺内克隆删除是混合性嵌合模型保持耐受的主要机制。它直接导致供者反应性T细胞的缺失，因而形成耐受时具有非常强大的效力。诱导T细胞耐受的外周机制如T细胞无能（anergy）和抑制，可能导致一种不稳定的耐受状态。在这种情形下，供者反应性T细胞虽然不能有效地与靶器官（细胞）作用，但仍维持很大数量，但在其它环境因素下如感染或来自需要维持耐受环境的抗原的迁移，这种耐受可能被打破。
原则上，任何成功的免疫耐受方案必须达到如下条件：①预存成熟的供者反应性T细胞的清除或失活；②终身清除新产生的供者反应性T细胞或使之失活，以保持耐受。在大多数混合性嵌合实验模型中，预存成熟的供者反应性T细胞首先通过破坏整个T细胞池而被非特性地清除。常用的手段包括全身照射（total body irradiation，TBI），细胞毒性药物和细胞毒性抗体以耗竭T细胞。目前可以只清除和灭活供者特异性T细胞而保持其它T细胞不受损害，其机制是骨髓细胞移植后用协同刺激信号阻断剂诱导外周性删除。
与完全性嵌合（full chimerism）比较，混合性嵌合有以下优势：① 完全性嵌合中，受者造血系统完全被破坏，由完全或几乎完全的供者源造血细胞重建。混合性嵌合不要求完全摧毁受者造血系统（非骨髓细胞祛除性嵌合），因而毒性较轻；② 由于同时存在受者源性抗原提呈细胞，不会产生免疫功能不全；③ 造血细胞来源于供、受者双方，经胸腺选择后外周T细胞对供者和受者双重耐受；④ 减少移植物抗宿主病的易感性。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-12-10 17:11
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