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肿瘤放射免疫治疗的研究进展及发展方向 2003发表

肿瘤放射免疫治疗的研究进展及发展方向

摘要 肿瘤放射免疫治疗已经取得了很大进展,但存在的问题还很多。本文分析了抗体形式、核素因素、标记方式、肿瘤因素等对放射免疫治疗的影响以及临床应用的一些情况,介绍了如何综合考虑各种因素选择最佳方案和放射免疫治疗的发展方向。

关键词 放射免疫治疗(RAIT);单克隆抗体(McAb);放射性核素;肿瘤

近年来利用单克隆抗体(简称单抗)导向治疗肿瘤一直是人们关注和研究的热点。用以导向治疗的“弹头”主要有化疗药物、生物毒素和放射性核素,其中研究最多的还是以放射性核素为弹头的导向治疗,即放射免疫治疗(RAIT)。到目前为止,有关放射免疫治疗的实验研究虽然很多,但真正进入临床应用的,较为成熟的放射免疫疗法还很少,仍有大量问题有待探索和解决。现将肿瘤放射免疫治疗的影响因素,研究进展,存在问题及发展方向综述如下。

一 抗体因素
单抗是将弹头运送到肿瘤部位的载体,它应该具有高特异性,高敏感性,高亲和力,同时还要穿透力强,异源性小,副作用轻。目前应用的多为鼠源性单抗,易于诱发人抗鼠抗体(HAMA)的产生,阻碍了重复治疗,克服这一缺点的最终解决办法是抗体的人源化,但是人源性单抗的制备存在两大问题:一是难以建立人骨髓瘤细胞系,二是难以获得人免疫B淋巴细胞。因此人们投入了大量精力,利用基因工程方法对抗体进行改造。首先是去除免疫原性强的Fc段,得到单抗的Fab、Fab’、F(ab’)2等片段,抗体的小型化是提高RAIT疗效的一个重要手段,也是RAIT的发展趋势,因为抗体形式将决定放射免疫偶联物的血浆清除动力学,肿瘤浓集和滞留,正常器官分布等。抗体小片段减少了非特异性吸收和HAMA反应,同时分子量减小,增强了穿透力,从而提高了肿瘤部位的吸收量。Rhona等[1]用肺腺癌细胞系Calu-3的裸鼠移植模型比较了单抗Rs7不同形式的标记物131I-Rs7-IgG和131I-Rs7-F(ab’)2的作用发现,(1)131I-Rs7-F(ab’)2的肿瘤吸收剂量是131I-Rs7-IgG的4.7倍;(2)在肿瘤吸收剂量相同的情况下,131I-Rs7-F(ab’)2的肿瘤生长抑制期稍长。以上结果表明,尽管单抗F(ab’)2片段标记物的总吸收剂量比全抗标记物少,但因其分子量低,易于穿透肿瘤组织,在肿瘤部位分布更均匀,与全抗相比,血浆清除快,肿瘤清除慢,肿瘤/非肿瘤(T/NT)摄取比高,所以效果相对较好。
从理论上讲,抗体片段越小,穿透力越强,背景清除也越快,抗肿瘤效果也应该越好。Thomas等[2]通过131I标记的抗癌胚抗原单抗MN-14的IgG,F(ab’)2和Fab对人结肠癌细胞系GW-39裸鼠皮下移植模型的作用发现,在各自的最大耐受剂量(MTD)下,131I-Fab在治疗后24小时内大部分放射剂量已经到达肿瘤部位,而131I-F(ab’)2和131I-IgG分别需要4-5天和2周,131I-Fab的初始剂量率比131I-IgG高约10倍,比131I-F(ab’)2高3倍,因而可以间隔48小时给2次药,每次用MTD的80%,即总剂量是单次MTD的1.6倍,动物全部存活,而131I-IgG若以此方案给药,动物则出现死亡。单抗小片段比全抗优越除了初始剂量率高以外,血管穿透性好是另一个原因,Fab能迅速通过血管在肿瘤组织内均匀分布,从而改善抗肿瘤效果。
然而小片段带来的一个不利后果是肾毒性增加,尤其用金属核素标记单抗小片段时,肾毒性取代骨髓毒性成为第一限量毒性[3],因为小分子抗体(M<60,000)能被肾小球滤过和被肾小管重吸收,经溶酶体降解后,金属核素和金属结合蛋白结合,在肾内滞留,对肾造成辐射损伤。目前多用[3]腹腔注射碱性氨基酸(如L-lysine和D-lysine)及其衍生物来减轻金属核素与单抗片段偶联物的肾吸收,主要利用其带正电荷的氨基的作用。Thomas[3]等以人结肠癌裸鼠移植模型GW-39研究显示,腹腔注射适当剂量的L-lysine,与对照相比,Fab’标记物的肾摄取量减少了5-6倍,并且呈剂量依赖性。这一方法对几种肾滞留的核素抗体偶联物均有效,同时对于131I和125I标记的单抗也能分别使其肾摄取降低50%和38.7%。但此方案若用于临床必须考虑碱性氨基酸本身对人的副作用,如高剂量引起功能性蛋白尿,虽然上述研究表明L-lysine和D-lysine效果相似,但由于人类缺乏对D-lysine的跨膜运输,用D-lysine效果可能会好一些。最近又有报道[4]利用3’-[131I]碘马尿酰-马来酰基-L-赖氨酸([131I]HML)与Fab片段偶联来减轻肾毒性,因为HML中的甘氨酰-赖氨酸序列是肾小管腔中刷状缘酶的底物,甘氨酸和赖氨酸之间的酰胺键在酶的作用下断裂可以使金属核素在与肾细胞结合前经尿排出。这提示了人们可以人为设计一种免疫偶联物,使之在刷状缘酶的作用下将金属核素释放出来,经尿排出以减轻肾毒性。另外,在抗体小片段上连接一个大分子量的惰性分子,可以增加分子量,减轻肾吸收,又可延长血浆清除半衰期,增加肿瘤摄取。Iphigenia等[5]将PEG(40KDa)分子连接到抗IL-8抗体的F(ab’)2(MW=1600KDa)上,可使血浆半衰期从原来的8.5小时延长到48小时。

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