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我的综述2－关于p53与胰腺癌
关键词 p53 胰腺癌 基因治疗
p53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。大量研究表明，p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性，并对放、化疗更不敏感。胰腺癌中普遍存在p53基因异常[1]，p53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。近年来，恢复肿瘤细胞的野生型p53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。
一、 53基因及其产物的结构和功能
（一） p53基因及产物的结构
人类的p53基因位于17号染色体短臂17p13.1，长20kb，由11个外显子和10个内含子组成。p53基因在进化中很保守,有五个高度保守区，它们可能对p53的功能起着很关键的作用。
p53基因的转录产物为2.5kb mRNA，编码393个氨基酸的核磷蛋白。p53蛋白的半衰期极短，相对分子量约53×103(53 kD)，具有与单链或双链DNA结合的能力。它包括四个主要功能区：N端是转录活性区（1－42AA），可与腺病毒的E1B-55kDa蛋白和人类的MDM2蛋白结合，阻止p53的转激活活性；中间是序列特异性DNA结合区（102－292AA），突变常发生在这个区域；C端包括一个寡聚区（323－356AA）和一个调控区（360－383AA）。正常细胞中p53蛋白含量很低，但在人类肿瘤及培养的转化细胞中可高达正常的5-100倍。
（二） p53基因及产物的功能
正常p53基因,即野生型p53，是一种抑癌基因,其功能类似“分子***”，监视并维持细胞基因组的完整性。DNA受到损伤后，野生型p53被激活，诱导细胞在G1期停滞，复制停止，以便有足够的时间修复损伤的DNA。如果修复失败，野生型p53就活化那些诱导凋亡的基因的转录，如上调靶基因Bax和p21(waf-1)，同时抑制Bcl-2基因，使细胞凋亡，从而阻止具有癌变倾向的基因突变细胞产生[2]。
p53基因最常见的突变为错意突变，然后第二个等位基因会丢失，突变的基因就变成了纯和体。p53功能失活存在于近半数以上的肿瘤细胞中，可见该基因在肿瘤的发病中占有重要地位。突变后的p53基因，即突变型p53，是一种癌基因，不仅引起p53抑癌活性的丧失，而且可以使编码产物的调节紊乱，细胞分化障碍，生长失控乃至癌变[3]。其蛋白产物的构型发生变化,半衰期延长, 稳定性升高，易在细胞核内堆积。通过免疫组化法可检测到它的过量表达，而野生型p53蛋白则不能被检测到。因此，p53蛋白免疫组化阳性，则提示肿瘤细胞有p53基因的突变。
二、 53基因与胰腺癌的关系
（一）ｐ53基因在胰腺癌中的表达
p53基因的失活通常被认为是胰腺癌发生中的晚期事件[4，5]。p53基因在胰腺癌中的突变率为60-80%[6]，阳性率报道不一可能与所选择样本量的大小和检测方法有关，至今尚未发现与性别、年龄的关系。Moore等[7]用直接序列分析和特异性甲基化聚合酶链反应对22株胰腺癌细胞系的基因改变进行研究，发现这些细胞系中的p53变异高达95%。Gerdes等[8]也通过PCR－SSCP、直接测序和免疫组化的方法分析了七例胰腺癌患者p53基因的变异情况。研究中的五例有p53变异。Wada [9]还发现胰腺癌的p53突变常伴有杂合子丢失(LOH)。这种高突变率说明p53基因在胰腺癌的发生发展中起着重要的作用。
Dong等[6]对p53基因在胰腺癌中的突变情况做了进一步研究。他们对72名胰腺癌患者的p53核心外显子4-9 (密码子33-331)进行直接DNA序列分析，发现62.5% (45/72) 的患者中有p53突变，包括38例点突变和7例移码突变。点突变包括68.9% (31/45) 转换和15.6% (7/45) 易位。39.5% (15/38)的点突变为第8外显子密码子273处的CGT (精氨酸)变为 CAT (组氨酸)。34.2% (13/38)的点突变为第7外显子密码子248处的CGG (精氨酸)变为TGG (色氨酸)。在7例移码突变中, 4例发生在外显子4, 2例发生在外显子5, 1例在外显子6。
（二）p53与胰腺癌的分期、诊断和预后
p53与胰腺癌分期之间的关系尚有争议。Nagy等[10]采用非放射性同位素印记法检测胰腺癌患者的p53拷贝数, 结果经logistic回归分析显示 ，肿瘤分级与p53基因的缺失呈正相关。但Dong等[6]的最新研究却显示p53异常与胰腺癌分化的程度无关。因此，两者之间的关系尚待进一步研究证实。
p53基因变异对胰腺癌的诊断和预后具有重要意义。p53蛋白的过度表达往往仅见于胰腺癌患者的胰液中，因此对胰液的p53基因检测是及早准确诊断胰腺癌颇有前景的方法[11]。Gazzaniga等[12]通过检测切除组织标本的野生型或突变型p53的表达并观察p53阴性和阳性患者的生存期，来研究p53突变对胰头癌患者胰头十二指肠切除术后生存期的作用。结果显示野生型p53的表达和患者生存期的延长显著相关，尤其对于没有淋巴结转移的患者。因此他们认为术前p53检测有利于决定哪些患者需要行扩大手术。虽然也有学者认为p53与预后的无显著相关性[13]，但是表达野生型p53患者的治疗效果的确相对较好[14]，毕竟p53基因并不是评估胰腺癌患者预后的独立因素[6]。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-24 17:12
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