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[我的综述]STAT3与肿瘤治疗
STAT3与肿瘤治疗
唐古生 综述，蔡建明 韩 玲 审校
（第二军医大学海医系放射医学研究所，上海 200433）
【关键词】STAT3 信号转导 肿瘤 阻断治疗
信号转导子和转录激活子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3 ，STAT3）是一种存在于细胞浆与酪氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白，是STATs七个家族成员之一。多种肿瘤细胞中STAT3均有异常高表达，STAT3过度激活导致细胞的异常增殖和凋亡障碍，促进肿瘤的形成、发展。STAT3信号通道可能成为肿瘤基因治疗的一个新的作用靶位。针对STAT3的阻断治疗的研究成为近年研究的热点，本文试就此作一综述。
1．STAT3简介
1．1．STAT3结构
有关于STAT3结构及各部位相应的功能有国外文献详细介绍[1][2] 。其中SH2区是STATs结构中最保守的部分。通过识别已激活受体特定的SH2结构域向受体集聚；激活JAK家族；参与STATs同源或异源二聚体的形成，在信号转导中起重要功能。与二聚体形成有关的705位关键酪氨酸即位于SH2区附近[2]。STAT3羧基端转录激活区参与转录复合物的形成，其最大转录活性的发挥受727位丝氨酸磷酸化水平的调节[3]。
1．2．STAT3蛋白功能
STAT3最初是作为一种急性期反应因子被发现，由IL-6激活。STAT3在多种组织中都有表达。STAT3基因缺陷小鼠在胚胎早期即会发生死亡,STAT3缺陷的T细胞失去了IL-6诱导的增殖反应；STAT3无效的乳腺细胞周期性更新的程序化死亡明显延迟；鼠缺乏STAT3的肝实质细胞其IL-6诱导急性期反应基因的能力缺失[1]。表明STAT3参与了正常细胞的存活、增殖、凋亡等重要活动。
细胞因子等配体与细胞表面相应的受体结合后，诱发了受体的集聚和二聚化。缺乏内在酪氨酸激酶活性的受体如IL-6家族受体等聚集胞浆内的Janus激酶（JAK）家族成员，使其发生自身磷酸化而激活，继而磷酸化受体胞浆区的酪氨酸残基，使受体的构象发生改变，共同形成STAT3识别的SH2结构域，招募胞浆中相应的STATs成员与之结合。在JAK激酶的作用下，结合的STAT3单体705位酪氨酸发生磷酸化并通过SH2区的相互作用而形成同源或异源的二聚体。激活的二聚体接着从受体上解离并转入细胞核内，识别并结合到靶基因DNA特异的反应元件，诱导了抗凋亡基因Bcl-xL、Mcl-l和细胞周期控制基因c-Myc、cyclins D1和VEGF等基因表达[4][5]。
具有内在酪氨酸激酶（TK）活性的生长因子受体，如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板源性生长因子受体（PDGFR）等可直接磷酸化STAT3蛋白。Src激酶和Ab1及其它如v-ras、Lck等癌蛋白等其他的TK也能直接磷酸化STAT3蛋白[6]。STATs成员完成特定的信号传递后，被一种未知的酪氨酸磷酸酶去磷酸化，并重新回到细胞质中[7]。
2．STAT3异常激活与肿瘤
正常信号转导中STATs的激活快速而短暂。STATs持续性激活与细胞的恶性转化进程密切相关[2]。STAT3是EGFR、IL-6/JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道的汇聚的焦点，在多种肿瘤细胞和组织中都有激活，如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞性肺癌和各种白血病等[5][14][16]-[18][20]。
STAT3激活后诱导某些与细胞增殖、分化、生存、凋亡密切相关的关键基因的异常高表达，通过各种途径促进细胞增殖、恶性转化、阻碍细胞凋亡，表现出致癌的作用。组成性激活的STAT3不需要酪氨酸磷酸化而能够使成纤维细胞发生转化[4]。而显性负STAT3的表达则可以终止急性髓细胞性白血病以及胃肠基质细胞肿瘤的转化[8]。JAK2磷酸化抑制剂AG490能够抑制卵巢癌细胞中的STAT3激活，进而抑制肿瘤的生长[9]。前列腺癌细胞株中STAT3被激活，反义STAT3能够诱发癌细胞凋亡[7]。由于持续性激活的STAT3能够促使培养细胞发生恶性转化并能在裸鼠中形成肿瘤，STAT3已被认为是一种癌基因[4][9][10]。
3．STAT3阻断治疗及阻断机制
尽管STAT3参与正常细胞因子信号的调节，但是在越来越多的肿瘤细胞中发现STAT3的持续性高表达，而且有证据证实STAT3参与了肿瘤的形成，表明STAT3有可能成为肿瘤治疗的一个新的治疗靶位。在正常鼠成纤维细胞及人口腔角化细胞、乳腺细胞中阻断STAT3信号通道并不影响细胞生长，因此，阻断STAT3途径也许不会过多损伤正常细胞的功能 [10][11][12]。针对STAT3信号途径各个阶段不同蛋白或核酸序列可以设计不同的方式对该途径进行阻断，从而抑制肿瘤增殖，或诱导凋亡增加，治疗肿瘤。
3．1 显性负STAT3竞争性抑制
显性负STAT3是指缺失羧基端转录活性区的STAT3突变体蛋白（STAT3β）,它能够结合STAT3靶DNA反应元件，但不能促进相应基因的转录，从而与细胞中激活的STAT3竞争结合相应的反应元件，阻断STAT3的信号转导途径。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-14 18:23
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