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钙离子拮抗剂治疗阿尔茨海默病的现状
随着世界老龄人口的日益增多，老年性痴呆等老年性记忆功能障碍的防治显得日益重要。而老年痴呆中有50%～70%为阿尔茨海默病（AD）。AD是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，并伴有行为障碍及情绪异常等，其病理学变化主要表现为老年斑及神经元纤维缠结的形成。65岁以上的人群AD发病率约为5%～10%，80岁以上者可达20%～40%。但AD的发病机制复杂，病因至今也不清楚，20世纪80年代以来形成了各种假说，如中枢神经递质失调、蛋白质代谢失常、自由基理论、β-APP毒性、兴奋毒假说等。自1984年Khachaturian提出了AD的钙离子（Ca2+）自体平衡失调假说后，随着该学说不断被证实和发展，应用Ca2+拮抗剂治疗AD已逐渐被人们所认同。现在有很多学者认为细胞内Ca2+和自由基是急性和慢性神经退行性病变致细胞死亡的“最后共同道路”。
1 Ca2+拮抗剂治疗AD
神经细胞内的钙自体失蘅和各种损伤因素导致的神经细胞内Ca2+超载及其所诱发的一系列链式反应，最终导致神经元的退行性改变，而且AD的脑神经元死亡也与细胞内游离Ca2+过多有关，因此Ca2+拮抗剂通过阻止细胞内游离Ca2+的增加，可以延缓神经元的死亡，进而减慢疾病的进展。现将近年来有关治疗AD的Ca2+拮抗剂归纳于下。
尼莫地平：双氢吡啶类钙拮抗剂的第2代药物，是目前临床上用得最多的治疗AD的Ca2+拮抗剂。尼莫地平对中枢神经系统具有直接作用，它极易通过血脑屏障，主要分布在皮层和海马等与参与学习和记忆有关的区域，并能与该区的特异性受体结合，有抗抑郁、改善意识及记忆的作用；并可促进受伤神经的再生和感觉运动功能的恢复，对情感和社会行为等方面也有明显改善。在病理学方面，尼莫地平使脑老化过程中常见的纤维变性、基底膜变厚、淀粉样蛋白和脂质沉淀的发生率明显降低。在对老年鼠和成年鼠的迷失神经进行组织学检查时发现，老年鼠的有髓神经纤维和密度均明显减少，而尼莫地平可使之恢复到成年鼠的水平。中国医学科学院药物研究所曾采用主动和被动回避反应法及多种化学性记忆障碍模型，系统地观察了尼莫地平对学习和记忆的获得、巩固和再现过程的影响，并与其他Ca2+拮抗剂、脑血管扩张药的作用强度进行了比较，结果表明给小鼠和大鼠0.05～0.1mg/kg灌胃，其主动和被动回避性条件反应有显著改善。近期Lopez-ArrietaJM等又对临床2492例AD患者进行了尼莫地平的随机双盲研究，并和安慰剂相对照。使用剂量为90mg/d和180mg/d，用药持续时间分别为12和24周。并对患者在用药前后的认知功能、日常生活活动、临床疗效、安全性和耐受性进行观察和评价。由统计数据表明，所有AD患者在应用尼莫地平（90mg/d）12周后，根据老年临床评定量表（SCAG）标准，其认知功能与安慰剂相比有显著性差异，而且耐受性好，也没有发现尼莫地平有明显的毒副作用。
维拉帕米：一种作用于慢通道的Ca2+拮抗剂，广泛用于治疗心血管疾病，近年来有不少文献报道其对AD模型的脑保护作用。如PopovicM等观察了维拉帕米对电击双侧基底核造成的AD大鼠模型的行为障碍的改善作用。在基底核损伤24h后注射维拉帕米（1.0，2.5，5.0，10.0mg/kg,腹腔注射）或生理盐水（1ml/kg,腹腔注射），连续8d（2次/d），在末次用药后4天（损害后的第13天）进行主动回避实验、开场试验、电击攻击实验、非条件性学习记忆测试。研究结果表明，2.5mg/kg和5mg/kg剂量的维拉帕米可显著改善AD模型的主动回避及开场能力，并减轻抑郁，但对攻击行为并无改善作用。
氟桂利嗪：一种新型二氢吡啶类Ca2+拮抗剂，通过阻滞细胞膜的钙通道可防止各种病因刺激下过量Ca2+进入。它对血管平滑肌有扩张作用，并能选择性作用于脑血管，对各种血管收缩物质如5-羟色胺、肾上腺素、缓激肽、增压素等有抑制作用，能缓解血管痉挛，增加脑血流量，改善脑部氧供应。我国河南南阳市中心医院曾应用氟桂利嗪治疗老年性痴呆（其中包括AD和血管性痴呆），并观察其对认知及智能障碍方面的改善作用。治疗组每天用氟桂利嗪5～10mg，两个月后根据简易精神状态评分（MMSE），治疗组评分改善明显，与对照组比较有显著差异，未见明显毒副作用。
粉防已碱：从防己科植物粉防己的干燥块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。已有研究证实粉防己碱对脑缺血损伤有明显的保护作用，它通过抑制L-型和N-型钙通道的长时间开放，致使Ca2+内流减少，从而减轻细胞内Ca2+超载引起的损伤。粉防己碱对阿尔茨海默病脑保护作用的研究已初步证明其效果，但具体的工作还在进行中。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-11 05:11
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