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慢性阻塞性肺疾病的治疗药物研究进展
慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病率和死亡率已成为一个重要的全球性健康问题，它是目前的第五位死因，估计在2020年将成为第3位死因。尽管COPD的患病率和死亡率均很高，但其基础和特异性治疗的研究还远远不够。目前所用的药物主要为肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素，以及粘液动力或化痰药以及长期氧疗。这些治疗的效果均有限，对于预防其进展和疾病恶化影响不大，仅可帮助少部分人。例如口服或吸入的糖皮质激素仅对20%～30%的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用于治疗的几个分子靶，最令人兴奋的一批新化合物是选择性毒蕈碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂，代表了近年呼吸病学的重要的进展。
1 选择性毒蕈碱受体拮抗剂
肺内有三种毒蕈碱受体亚型，调节气道张力和分泌。M 1 受体在副交感神经节，加速传导;M 2 受体位于突触前胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱释放;M 3 受体存在于平滑肌，引起平滑肌收缩 ［1］ 。最大程度控制胆碱能输入的理想选择，应为拮抗M 1 和M 3 受体而不是M 2 受体。溴化异丙托品用于COPD已有多年，为一非选择性毒蕈碱受体拮抗剂。目前正在探索比溴化异丙托品作用长、疗效强的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，如塞托溴胺（tiotropium）、oxitropium、revatˉropate或darifenacin。并有证据表明塞托溴胺可通过减少患者的急性加重而产生另外的临床效果 ［2～5］ 。
塞托溴胺用于COPD可产生强效的支气管扩张作用，每日1次即可产生明显效果 ［2］ 。Revatropate为一选择性M 1 /M 3 毒蕈碱受体拮抗剂，抑制乙酰胆碱诱发的支气管收缩 ［4］ 。在最初的COPD临床试验中，吸入Revatropate像溴化异丙托品一样产生了类似的FEV1增加 ［5］ 。然而选择性更强的化合物如revatropate或drafenacin，是否比溴化异丙托品有更多的临床优点还有待确定。
2 磷酸二酯酶4抑制剂
磷酸二酯酶4（PDE4）是一个生长蛋白家族成员，磷酸二酯酶（PDE）代谢细胞内第2信使cAMP和cGMP。PDE4则特异性代谢cAMP，是肺内，也是存在于气道平滑肌的免疫和炎症细胞的主要PDE同工酶 ［6］ 。PDE4是PDE中在中性粒细胞、CD8 + T细胞和巨噬细胞中表达最多者，提示PDE4抑制剂会有效地控制COPD炎症，有可能为COPD提供较全面的有效治疗。然而，一个明显的挑战是筛选强效的PDE4抑制剂，又没有第一代化合物rolipram的副作用 ［6］ 。这类分子包括SB207499（Ariflo），CDP804、V11294A，CP-220，629和roflumilast。这些化合物已表明了明显的临床前效果，即保持rolipram的抗炎活性和支气管扩张作用，又明显减少了包括呕吐的胃肠道副作用。
PDE4抑制剂治疗肺疾病的临床研究还是有限的，然而特别值得注意的是用Ariflo的最初临床验证表明，它以可耐受的口服剂量即明显改善了很难逆转的COPD患者的肺功能和生命质量 ［7，8］ 。
3 P38激酶抑制剂
P38是独特的，应激诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员。它是高度保守的脯氨酸导向丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。P38激酶是信号传导通路的重要成分，应为不同前炎症信号的释放和作用负责，如TNFα和IL1β ［9，10］ 。关于气道炎症中炎症性细胞因子的期待作用，P38抑制可代表适当的途径去控制影响肺疾病和COPD病理生理学的几个关键细胞和过程。目前已鉴定了强效的选择性P38抑制剂，包括SB239063，在动物实验中产生了一系列有效作用，包括抑制性影响气道中性粒细胞、细胞因子产生、MMP活性和纤维化 ［11，12］ 。
4 蛋白酶抑制剂
蛋白酶及其天然抑制水平之间的失衡构成了COPD的某些特征。中性粒弹性酶，一个丝氨酸蛋白激酶被推测对肺气肿的肺实质破坏起作用。由于它的强效的粘液促分泌活性，可促进慢支特异性粘液高分泌 ［12，13］ 。已鉴定了几个强效的选择性弹性酶抑制剂，包括ONO-5046，ICI200，355和MR899和TEI-8362 ［14，15］ 。这些化合物预防了弹性酶介导的肺损害，并抑制动物模型的粘液高分泌。但临床研究表明，给COPD患者应用MR899四周，并没有影响血浆弹性蛋白衍生肽或尿锁链赖氨素
个破坏肺的标记物 ［16］ 。
也有很多其它潜在的相关蛋白酶，包括在肺泡巨噬细胞中的半胱氨酸蛋白激酶，如Cathepsin S和Cathepsin L，以及从激活的中性粒细胞和巨噬细胞释放的MMPs。MMPs是一个分泌或膜结合酶家族的15个成员，能降解大多数细胞外基质成分。已有研究表明了MMP9对COPD发病的作用 ［17］ 。
5 趋化因子拮抗剂
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作者:admin@医学,生命科学 2011-05-28 17:11
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