主页 > 生命科学 >
免疫耐受与自身免疫－追踪与讨论
（原创，不得转贴）
T细胞发育始于胸腺，骨髓造血前体细胞以5-100个/天的速率进入胸腺，在胸腺上皮细胞、DC（Dendritic cell, DC）、巨噬细胞等组成的三维微环境调控下向成熟T细胞方面进发，真正的发育成熟是在外周与抗原-MHC复合物相互作用之后。T细胞在胸腺中重组其核内一部分基因组以产生大量异二聚体T细胞受体（T cell receptor, TCR）。与B细胞不同，TCR只识别经加工并由匹配MHC呈递的抗原表位肽，在此识别过程中受到MHC的严格控制，MHCI及Ⅱ分别与CD8及CD4分子识别及作用；与此同时，TCR亦需识别、区分自身与非自身抗原肽，在这一方面与B细胞相似，自身反应性T细胞或TCR同样以某种方式而耐受，T细胞的这种反应特性是由TCR基因重组以及发育过程中的选择压力所决定的。
刚进入胸腺的造血干细胞以CD44、C-Kit表达及CD4低水平表达为特征，此时仍具多能性，可向B系、DC系，NK系以及T系方向分化。随CD4表达关闭以及CD25表达水平上升而进入T系，即前T细胞，这一阶段的发育信号由胸腺基质细胞产生的IL-7、C-Kit配体或SCF（stem cell factor , SCF）提供，前两者分别与IL-7R及C-Kit作用激发JAK-STAT及MAPK通路信号转导以影响其增殖及其他活动。其间C-kit通路的缺失可部分由IL-7/IL-7R通路补偿，但C-Kit及IL-7R的共缺失将导致T细胞发育完全停滞。当前T细胞停止表达CD44，细胞进入G1/G0期同时激活RAG表达，并在其作用下开始重建TCRβ基因。与B细胞一样，重组始于D、J交界，DJ重组成功后继与V片段重组，由不同片段的组合后产生受体的多态性，与此同时亦产生了大量无功能重组或无法表达的重组，但只有成功表达功能性TCRβ者方能继续发育，这一选择过程即β选择。
经过β选择的细胞成为CD25-/CD44-/low双阴性（Double negative, DN）表型，新表达的TCRβ与表达的代理α链PTα及CD3组装成Pre-TCR，激活TCR信号转导致使上调表达Cyclin A、B，CDK2同时停止表达并降解已表达细胞周期负调节激酶P17KIP1, 促使细胞增殖而成为胚样大细胞。Pre-TCR信号转导与成熟TCR相似，亦主要通过Ras/raf/MAPK或Rac/JNK通路完成，只是不涉及表位肽的作用，似乎是TCRβ、PTα及CD3的成功组装足以启动Pre-TCR信号转导，因MHCⅠ或MHCⅡ乃至TCRβ及PTα胞外段的缺失并不影响DN T细胞发育成双阳性（Double positive, DP）表型。亦有研究表明CD2、CD27及CD81可能参与这一过程，同时Pre-TCR的信号转导尚反馈抑制TCRγ同种型的重组，而那些未能通过β选择的前T细胞见可能重组TCRγ基因而向γδ系分化。
通过克隆扩增后DN T细胞成为CD4+及CD8+ DP表型，此时重组机制重新启动，开始重组TCRα链基因，成功重组异表达者与既存TCRβ组装成熟TCR。值得一提的是一个T细胞表面可以同时存在几条α链，但只有一条β链。新组装TCRα周围专职抗原呈递细胞表面自身表位肽-MHC复合物相互作用，与之具高亲合力的T细胞将再次重组α基因以改变其特异性，但凋亡似乎仍为最终失败的选择。只有具低亲合力者方能继续发育。有研究显示MKK-1在低亲合力受体的选择过程中起重要作用，而MKK-6/P38或JNK则在高亲合力受体的选择中至为关键。
胸腺内专职抗原呈递细胞包括皮质上皮细胞（Cortical thymic epithelial cell, cTEC）、髓质上皮细胞（Medullary thymic epithelial cell, mTEC）、骨髓源DC细胞、B细胞以及巨噬细胞等，其中DC细胞主要介导造血源自身抗原（Hemopoietic self）的耐受，其他外周自身抗原的耐受则由mTEC及cTEC等介导，其所呈递的自身抗原可以是通过血循环运送的组织抗原，但更多的是mTEC及cTEC自身所低水平表达的自身抗原，自身抗原在这两种细胞中的表达呈一种混杂或随意特性（promiscuous expression）。自身抗原基因表达的分工以及是否分工目前尚不得而知，但可以肯定的是并非全部，同时由于自身抗原基因转录过程中剪辑的存在导致中枢T细胞免疫耐受的不完全性，仅有约半数的自身反应性TCR被选择掉。通过选择的T细胞继续分化成CD4或CD4单阳性T细胞进入外周器官，MHC的存在为这一阳性选择过程所必需，MHCⅠ或MHCⅡ的缺陷导致CD8或CD4T细胞在外周的缺失。
对于CD4和CD8亦即Th细胞和Tc细胞的定向发育目前尚无明确线索，推测CD5、C-Kit及IL-7R可能参与这一过程。TCR与MHC接触面由CDR（Complementarity determing regions）1区及2区组成，而CDR1及CDR又由Vα基因编码，毫无疑问不同Vα产物具有不同的特定空间结构与MHCⅠ或MHCⅡ具有更高的亲合力，但MHC与CDR1及CDR2的结合是否能提供足够的信号以刺激T细胞向CD4或CD8方向分化目前亦无确切的证据。目前关于CD8及CD4方向分化有指令模型（Instructive model）及随机模型（Stochastic/selection model）两种推测，前者认为匹配的TCRαβ及CD4/CD8与自身肽-MHCⅡ/Ⅰ复合物作用产生不同的信号传导以终止不适当的共受体（CD8/CD4）表达并迫使细胞向匹配方向分化；后者认为CD4与CD8随机降表达并与周围泛在的自身肽-MHC复合物作用，适者选择并发育分化成该特定表型。
阅读本文的人还阅读：
作者:admin@医学,生命科学 2011-02-15 17:11
医学,生命科学网