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偶写的书稿-瘦素与纤维化

瘦素与纤维化:基础部分是借鉴一位专家的高级进修班内容。
60-70年代Coleman的小鼠联体共生试验证实自发肥胖的ob/ob小鼠可能缺乏一种物质,而这种物质在db/db小鼠中大量存在。继而Friedman等提出几种单基因突变引起啮齿类肥胖的动物模型,这些突变基因分别为ob(obese)、db(diabetes)、fa(fat)、tub(bubby)及Ay(obese yellow)。1994年Friedman实验室首次定位克隆了第6对染色体上的ob基因,并由DNA很快合成了ob蛋白,后者被该实验室命名为leptin(瘦素),ob基因也被称为瘦素基因,成为肥胖研究的一个里程碑。
瘦素及其受体基因的结构与突变
瘦素(leptin)是由脂肪细胞产生并分泌的一种蛋白质,由OB基因(位于人类染色体7q32)编码,是一个由167个氨基酸组成的分泌性蛋白,分子量约为14~16Kb。它主要由白色脂肪组织产生,进入血液循环后,游离或与瘦素结合蛋白结合,最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体,作用于包括中枢和外周的多个位点,影响集体许多生理系统及代谢通路。瘦素受体属于Ⅰ类细胞因子受体,目前认为至少有5种同份异构体,广泛地表达在机体地各种组织、器官中,其中最重要是下丘脑表达地长型瘦素受体。
  (一)瘦素基因位于第6号染色体,有3个外显子,共占据约15Kb的基因组DNA。2号及3号外显子被-2Kb的内含子所分割,第1个30bp的外显子不被翻译,仅5'部位217bp对脂肪细胞表达瘦素是必须的。基因突变部位现已发现的有:
  1、第133号密码子丢失1个G。两巴基斯坦表兄弟从小就病态肥胖(Montague CT et al: Nature 1997, 387: 903-908)。
  2、第105号密码子C→T突变(Arg→Trp)。在土耳其一家系中发现3个纯合子(2女,1男),表现为低瘦素血症,多食,病态肥胖,下丘脑性性腺功能低下(Strobel A et al. Nat Genet 1998, 18: 213-215)。
  (二)瘦素受体基因(OB-R)位于第4号染色体db位点上,人和其它啮齿类动物至少有六种瘦素受体(leptin receptor ,OB-R),其中一种为全长型(b)为OB-Rb,还至少有5种不同的剪接形式(a、c、d、e、f)为OB-Rs,这是由于其C端编码的外现子上有不同的RNA剪接,导致了受体包内片段长度及氨基酸序列组成不同所致。OB-R是一种单跨膜的细胞表面受体。OB-Rb胞外片段长816个氨基酸,跨膜片段长为23个氨基酸,包内片段长304个氨基酸。OB-Rs胞外片段与OB-Rb相一致,除OB-Re外,余下的OB-Rs胞内长度为32-34个氨基酸。OB-Re为最短剪接体,缺乏跨膜片段,为可溶性受体。人的OB-R的氨基酸序列与小鼠有高度同源性,其中胞外区78%相同,胞内区71%相同。
OB-R可以激活下丘脑STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription)通路,故认为瘦素在下丘脑的生物效应是通过OB-R来实现的。OB-R也主要在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、室旁核等区域表达,这些被认为室调节体重的重要区域,因而OB-Rb被认为是主要的功能性受体。OB-Rb在一些外周组织中,如肺、肾、淋巴结、肾上腺等也有少量表达。
  而其他形式的OB-R表达的组织范围就比较广泛,除下丘脑外,胸腺、心脏、肺、肝、脾、肾、胃、卵巢、睾丸等都有表达。
  OB-R基因突变在动物及人类中表现为:
  1、 db/db小鼠:OB-R基因突变使之不能合成全长型的OB-R(b),表现为瘦素抵抗。
  2、 fa/fa大鼠:OB-R基因突变(Gln 269→Pro)
  3、 人:在一法国家族中,其9个子女中3个发现OB-R基因为在第16号外显子上有G→A的突变的纯合子,先证者自1岁起就多食,发现时为一19岁女性,表现为病态肥胖伴垂体性性腺功能减退,其父母均为杂合子,杂合子Leptin浓度也高,纯合子的同胞们则瘦素浓度正常。
瘦素受体的信号传递路径及其与胰岛素信号通路的相互影响
瘦素通过与分布于中枢神经系统和外周组织的受体结合,发挥其生理作用。对其序列分析表明:它属于Ⅰ型细胞因子受体家族,这个家族还包括有GH-R、EPO-R、IL6-R、GCSF-R等。由于长短型受体胞外段相同,它们结合瘦素的能力也相同,因而同时有OB-Rb、OB-Rs的组织息报上OB-Rb和OB-Rs所占比例不同,导致了这两型受体与瘦素的竞争结合,从而影像了信号输出。
瘦素主要通过Janus激酶(Janus kinase,JAK)-转运子的单转运体和活化体(signal transducer and activator of transcription, STAT)通路调控靶基因的转录,也可以通过分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3-K)通路来传递信号。
完整的OB-R在结构上存在着JAK的结合位点(box1,box2)和可诱导STAT1、STAT3、STAT5磷酸化的特异性区域box3,即YXXQ序列,可激活JAK-STAT通路、调节靶基因的转录,具有信号能力;OB-Ra的信号能力尚不能肯定,虽然它在结构尚存在box1区,可激活JAK,但不能磷酸化STAT。JAK-STAT途径是瘦素抗肥胖效应的主要途径。

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作者:admin@医学,生命科学    2011-03-31 05:11
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