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CD44与肾脏恶性肿瘤的关系(综述)
作者姓名：tonyzt9007
作者单位：
关键词：CD44分子；肾脏；肿瘤
正文：
CD44是分布十分广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，属于粘附分子家族透明质酸受体类，其正常功能是作为透明质酸受体参与细胞－细胞、细胞－基质之间的特异性粘连过程。已有研究表明，CD44在肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤细胞表面有异常表达，其表达参与多种肿瘤的浸润和转移过程。本文就CD44与肾脏肿瘤的关系综述如下。
1 CD44的基因结构与主要功能
人类CD44基因位于11号染色体短臂上，含有20个外显子，由大约50kb组成。CD44基因外显子按表达方式可分为两类：组成型和V区变异型。组成型外显子和V区变异型外显子各有10个，组成型外显子的转录片段存在于所有CD44外显子中，V区变异型外显子位于第5和第6个组成型外显子之间，长约25kb。仅含有组成型外显子的CD44转录子称为标准型CD44（standard form，CD44S）；V区变异型外显子的多种多样性，其拼接方式既能以连续方式也能以跳跃方式进行，导致其转录片段长短不一，产生多种变构体，称为CD44V（variant form of CD44）。目前已报道的CD44V约有20种，分子量85～250kd，正是10个变异型外显子（v1~v10）可变剪接的结果。最早发现的血细胞的CD44分子（CD44H）被称为标准型，是CD44家族中最小的糖蛋白。
CD44基因编码合成的CD44蛋白作为粘附分子，有以下功能，包括：①介导淋巴细胞与高内皮细胞间相互作用，作为导向性受体，调节淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环。②介导细胞与细胞、细胞与基质间的粘附作用，还可与胶原蛋白、层粘蛋白和纤维连接蛋白等结合，促进成纤维细胞和淋巴细胞与胞外基质的粘附。③参与免疫调节和淋巴细胞的激活过程，在淋巴细胞自溶、离体淋巴细胞的活化中发挥作用。④能结合细胞骨架蛋白，参与细胞伪足形成，参与细胞迁徙。⑤介导肿瘤细胞的浸润和转移。
2 CD44与肿瘤的关系的早期研究
Gunthert等[1]在1991年研究大鼠胰腺癌细胞时发现无转移能力的癌细胞只表达CD44S，而无CD44V表达；有转移能力的癌细胞可同时表达CD44S和CD44V，且CD44V水平比CD44S高10倍。将CD44V的cDNA转染非转移癌株模型鼠，发现癌细胞获得了转移能力。Gunthert等[2]在1995年的研究中认为：非何杰金淋巴瘤中CD44V6的表达可作为预后差的独立诊断指标；胃癌和肾细胞癌的CD44V9上调表达与患者的不良预后有关；早期结肠腺癌中CD44V9已有强表达，晚期结肠腺癌中CD44V6有上调表达。
肿瘤的生长依赖血管生成，Griffioen等[3]认为CD44是人类内皮细胞（endothelial cells）的一种具有激活作用的抗原，因为：①人脐静脉来源的内皮细胞在体内不表达CD44，被培养后开始表达CD44；②传代培养细胞CD44的表达获得加强。体外实验显示内皮细胞能有效被以CD44为标靶的免疫毒素杀死。
3 CD44与肾脏肿瘤的关系
3.1 CD44与肾细胞癌
3.1.1 CD44在肾细胞癌中的表达
Terpe等[4]研究发现：使用CD44亚型单克隆抗体的免疫组化技术和RT-PCR技术在非恶性肾组织中未检测到CD44V；G1级到G3级透明细胞癌中的CD44S、CD44V6和CD44V9表达有极显著差异；嗜色细胞癌中的CD44亚型表达与肿瘤分级有关；大嗜酸粒细胞瘤作为一种良性肾肿瘤不表达CD44，嫌色细胞癌中的CD44S和CD44V表达为阳性。他们认为不同CD44亚型的表达与肾细胞癌的分级强相关，并提示更具侵袭性的表型。Heider等[5]研究认为正常肾组织CD44亚型（V6,V7/8和V10）的表达主要在远端小管；多数透明细胞癌表达V5、V7/8和V10,但没有V6；嗜色细胞癌几乎完全缺乏包括CD44S在内的CD44表达。他们的研究显示透明细胞癌和嗜色细胞癌的CD44表达有显著差异。Hara等[6]比较非乳头状肾细胞癌和正常肾组织的CD44表达，发现10个肾细胞癌细胞系中的9个主要表达CD44S，第10个细胞系表达CD44V10。在15个正常肾组织标本中，CD44S、CD44V8-10、CD44V10都有表达，其中CD44S最普遍。在60个非乳头状肾细胞癌标本中，CD44S、CD44V8－10和CD44V10是表达的主要类型，CD44V8-10在高分期的肾细胞癌中的表达显著高于低分期者。CD44S在透明细胞癌中较其他组织类型的肾细胞癌表达更多见。他们认为不同类型的肾细胞癌表达的CD44类型不同，CD44V8-10上调表达对于非乳头状肾细胞癌的进展有重要作用。
3.1.2 CD44的诊断意义
de Alava等[7]对58例肾肿瘤在肾切除术后3年随访研究中发现：CD44V6的表达与核分级、诊断分期和术后转移相关，单变量生存分析显示分级、分期和CD44V6表达是显著的预测因素，但在多变量分析中只有分期有显著意义。Paradis等[8]认为CD44可作为传统肾细胞癌的一个独立诊断因素。他们的研究显示：在不同的临床病理变量分析中，用单变量分析法发现肿瘤分期、核分级、肿瘤大小、血管和肾周脂肪组织侵犯以及CD44H表达是对于生存的显著诊断因素，多变量分析提示分期、核分级和CD44表达是独立的诊断因素。Fischer等[9]对CD44S, E-cadherin（上皮细胞钙粘蛋白）和PCNA（Proliferating cell nuclear antigen 增殖细胞核抗原）在肾细胞癌进展中的作用进行了研究，发现缺乏或低水平表达CD44S的患者平均病程为79个月，而强表达者为12个月（P<0.001）；认为CD44S/E-cadherin高比值和PCNA表达上升是肾细胞癌进展趋势的独立诊断因素。Li等[10]对CD44V10在肾细胞癌的表达和诊断价值进行了研究，发现CD44V10与肿瘤的组织分级、临床分期和病理分期显著相关，CD44V10阳性患者的诊断预后较阴性者差，在不同肿瘤分级的亚群，CD44V10表达阳性者的诊断预后也较阴性者差。Daniel等[11]用免疫组化技术分析了84个T1期肾细胞癌患者和11个T2期肾细胞癌患者的标本，发现27.4%的肿瘤表达CD44S，都不表达CD44V6。统计学分析显示CD44S表达与肿瘤大小和Fuhrman分级相关。多变量分析显示在多个因素中，CD44S表达仅与无瘤生存相关。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-11 05:11
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