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综述：心房重构在房颤中的作用
心房颤动(Atrial Fibrillation AF)是临床最常见的心律失常之一，Framingham 研究显示50-59岁人群慢性AF的发病率为1%，而80-89岁AF的发病率则高达22%。它降低心功能，严重时可造成栓塞，甚至致死。AF患者的病死率是对照组的2倍。AF的发生和维持机制复杂，是心律失常领域尚未攻克的顽疾，对其发生机制和治疗的研究是心律失常领域的研究热点。大量的研究显示AF是一种自我延续性心律失常，即AF可诱发AF(AF begets AF)，研究认为其中的主要机制是AF 引起了心房电重构(Atrial trophysiological remodeling AER)。新近研究认为心房结构重构也在AF发生和维持中起重要作用。本文就近年心房重构的分子生物学机制作一综述。
1 心房电重构
AER指AF或快速心房率所诱发的有利于AF维持和复发的电生理特性的改变，主要包括心房有效不应期(ERP)及动作电位时程(APD)的缩短，动作电位(AP)传导速度减慢,不应期离散度增加【1】。导致心房内折返环路波长缩短，折返环数量增加，AF得以发生并维持。在分子水平，大量研究显示， AER的主要机制并非由于离子通道动力学异常或代谢性改变引起，而是离子通道蛋白数量、结构、性质的改变所致，是编码特异离子通道蛋白基因mRNA表达异常的结果【2】。
1.1钾通道
K+离子流是AP复极过程中的主要离子流之一。人心房肌细胞表面K+离子流主要有： (1) 瞬时外向钾电流 (Ito): 该K+离子流是在AP早期或细胞去极化早期出现的一外向电流。Ito 分两类：Ito 1与复极早期（1期）有关，Ito 2依赖于肌浆网的Ca2+释放。Ito1的编码基因为kv4.3【3】。在病理状态下，Ito 的 分布可有变动：如肥大心房肌细胞的Ito 降低，APD缩短【4】。Yue等【5】发现在心房起搏犬模型中，随着起搏时间的延长，Ito平均密度进行性下降，而通道的电生理特性无变化。Von Magoner等【6】发现慢性AF患者左右心耳Ito的电流密度较正常窦性心律患者减少，其通道特性亦无变化。Ito下降理论上可使ERP延长而非缩短。Yue等用Ito阻断剂4-氨基吡啶阻断Ito后发现心房肌细胞APD没有显著变化，提示Ito在心房电重构中不起重要作用。(2) 持续外向钾电流(IKSUS)：该电流和L型Ca2+通道电流一起构成AP平台期的主要电流。二者的电流水平大致相当，使平台期电流几乎维持在0水平，内外电流的轻微变化就会影响平台期的长短，从而影响到心房肌APD和ERP。Iksus在人类心房肌细胞中强烈表达，通道蛋白为Kv1.5。Von Wagoner等【6】发现慢性房颤患者左右心耳Iksus均显著低于窦性心律（SR）患者。但Yue等【5】认为慢性AF犬右心耳组织Ik及其各种亚型皆无变化。理论上Iksus和Ito一样，其密度的降低不会导致APD缩短。晚近Grammer等报道AF并不改变Kv1.5的基因表达，因此目前认为Iksus在心房电重构中亦不起主要作用。 (3) ATP依赖钾电流(IKATP)：理论上AF导致心房肌细胞ATP大量消耗，该通道开放使心房肌复极加快,导致AER缩短，但Goette等【7】用用优降糖阻断该通道并不能降低AER，故该通道的作用尚待进一步研究。(4) 内向钾电流(Ik1, IkAch)： Dobrev发现慢性AF患者Ik1上调，IkAch下调，但该通道的基因表达目前尚不清楚，作者认为和G蛋白Β亚单位(C825T)基因多肽性相关。但在AF和SR的心房肌细胞未发现基因表达的差别，所以认为Ik1,IkAch的改变是AF的结果。人类Mink蛋白也是钾通道蛋白，在心脏电生理中起重要作用。Mink等位基因38G/38S具有多肽性，有作者发现和房颤相关的是等位基因38G。
1.2 钙通道
钙通道电流（Ica）是心肌细胞AP及其兴奋功能的主要组成部分，心肌组织中有多种Ca2+
通道蛋白，电压依从性钙通道主要分为L型和T型，其中L型钙通道对兴奋收缩耦联最为重要，钙通道阻滞剂主要作用于L型通道。Ica在调节人类心房频率依赖性APD和ERP的变化中起重要作用，是参与心房电重构的主要离子通道【8】。ICa-L a1c亚基是其通道蛋白成分，Yue等【9】在快速心房起搏的实验犬中发现，T型Ca2+通道蛋白未见异常，而P7、P42组Ica密度分别下降了52％和69％，但该通道的电压依赖性和时间依赖性等生理特性并没有改变。进一步研究【5】发现P7、P42 ICa-L a1c亚基的mRNA水平分别下降了57％和72％，与Ica下降的程度一致，说明Ica密度下降是由于L型通道数量下降所致。Eleler等99年报道AF病人心房肌细胞ICa-L a1c亚基表达明显下调,Ca2+通道阻滞剂维拉帕米可防止心房电重构及心房肌钙耦连蛋白表达的下调。 (2) 肌浆网上的Ca释放通道:Ryanodine受体2(RyR2)及IP3受体1(IP3R1)：Ohkusa等【10】认为，慢性AF心房肌细胞RyR2mRNA表达均下调。IP3R1 改变尚未见报道。(3) 肌浆网Ca2+-ATP酶:慢性AF导致肌浆网上Ca2+-ATP酶基因转录水平明显下降. Lai等【11】进一步发现AF病人除ICa-L a1c亚基mRNA表达水平下降外，编码ca2+-ATP酶的mRNA水平亦明显降低，而RyR2mRNA表达水平无明显改变。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-19 05:19
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