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【翻译】FK506生殖毒性文献
试验中有4例死亡；一对照组动物死于错误管饲法；3.2 mg/kg（高）剂量组有3只动物死亡。一雄鼠在第76天，弥留之际被处死，有以下表现：消瘦，用力呼吸，接触敏感，环绕步态，震颤和倾斜。2雌鼠死亡，一死于第43天（哺乳的第2天），除了一子宫角出血外没有别的症状；另一只死于第51天（哺乳的第10天），有以下的异常表现：消瘦，腹部肿胀，脾增大，肺有斑点，一子宫角脓肿。临床表现提示神经学副作用和软便在高剂量组的雄鼠身上较明显，此外还有体重增加（BWG）减少和食物消耗量(FC)下降。在高剂量组怀孕期体重增加较少，这与同窝仔的总重低有关。对孕鼠的毒性，只有高剂量组的雌鼠在哺乳的第7天体重减少；还有在怀孕期的0～7和7～13天和哺乳期食物消耗量减少。中剂量组孕鼠的毒性不明显。药物对黄体的产生或释放或受孕率没有影响；但是对高剂量组雌鼠的生殖的另一些方面有影响，如发情休止期延长，交配间隔期延长【到确认交配的平均时间，着床前和着床后的丢失增加（早期吸收胎）】这些结果导致了在孕期第13天和产后的活胎仔数分别减少了40％和79％。中剂量组的着床前丢失也很明显。着床前丢失4组分别为:对照组，2母鼠共丢失了5；低剂量组，4母鼠共丢失了9；中剂量组，7母鼠共丢失了28；高剂量组，6母鼠共丢失了27。虽然此效应在对照组中的发生率很低，但是在中剂量组胎仔数和母体的发生率分别为对照组的3.5和5倍。剂量趋势和胎仔的分布表明此效应的生物学的重要意义。在分娩上的显著效果包括延长高剂量组雌鼠到生产的平均时间（23对21天）；75％的高剂量组的雌鼠不能正常分娩；4雌鼠表现为部分生产，在最后解剖时发现在子宫中有滞留的死亡的幼仔（4只雌鼠共7只幼仔）；中剂量组的3只雌鼠中有幼仔（2只雌鼠，4只幼仔）或有胎盘滞留（1只雌鼠胎盘）；低剂量组的一只雌鼠有一只幼仔；对照组动物中没有滞留。出现的剂量依赖性和幼仔分布表明中剂量组分娩的异常与药物有关。
虽然高剂量组的雌鼠生育的幼鼠体重正常，但是生存能力明显减弱，只有30％的幼鼠活到了哺乳的第7天；活到第7天的幼鼠也活到了第21天。第7天平均体重减少，但是随后的称重显示7和14天之间，平均体重上升到对照组水平，直到第21天保持不变。根据发起人的报告（2月7日要求补充，但未提供数据表）在死亡的幼鼠中没有骨骼和内脏的异常；但是2只母鼠各有一只幼鼠心室中隔缺陷。（还有一只母鼠子宫中有一只幼仔滞留，且幼鼠为无睑畸形、腭裂和颅脊柱裂畸形。）中剂量组的死亡幼鼠中，一只有脊椎畸形，另一只第7肋骨只有一根，还有一只为肾盂积水。（高剂量组一只母鼠死后，幼仔被处死；其中3只有肾盂积水。）
评注：用个体幼仔尸体剖检的数据来确认是否畸形，在7/2/93取得。
D2. FK506口服给药对大白鼠发育毒性研究。雌性CD大白鼠（40只/组）记为F0代，从怀孕的7～17天（在F1的器官形成期）给予口服赋形剂或FK506、0.32 mg/kg、1.0 mg/kg或3.2 mg/kg。在怀孕第20天，对一半的FO雌鼠实行剖宫产术和尸体剖检；余下20只中的10只雌鼠生产。在10只雌鼠生下的10窝幼鼠中，观察药物对F1幼鼠的生存能力的影响；哺乳的第4天对F1幼仔做一次挑选。在哺乳的第21天做进一步的选择（2只/性别/窝），以便测试发育和行为参数（1只/性别/窝），测定生育力和生殖参数（1只/性别/窝，第90天）和在F2代的效应。对F1大白鼠测定以下发育和行为参数：静位翻正反射，耳廓分离，开眼，悬崖回避，空中翻正反射，神经药理学的评价（欧文测试），听觉警戒，回旋运动，活动度和情绪性（活动侦测仪），被动回避试验。后两项测试被公认为是神经发育的不良效应的灵敏的行为指标。F0给药对F1代的行为，发育和生殖功能没有影响，对F2幼鼠的生存能力，体重，临床表现也没有影响。高剂量组F0雌鼠中发现对孕鼠的毒性效应，这些效应为在怀孕的13～18天减少体重增加（41％）和在7～14天食物消耗减少（23％）。两例死亡可能与药物有关（真正原因不明），都发生在高剂量组，死于怀孕的第13和23天；前者死于肾扩张和血尿；后者与分娩有关。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-18 05:11
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