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我的一篇综述（待发表）
方继伟综述
上海市第一人民医院消化科
摘要： 能量过剩时，作为能量代谢的中枢器官——肝脏可发生脂肪浸润和肝细胞脂肪变，那么脂肪变的肝细胞在功能上有何改变，其改变对肝脏存在何种影响?本文即对此加以综述。
肝脏是人体内物质代谢最为活跃的器官，在调节机体糖、蛋白质、脂肪三大物质代谢中处于核心地位。正常情况下，食物中的葡萄糖在肝细胞线粒体内转变为脂肪酸（FA）以极低密度脂蛋白（VLDL）形式分泌进入血循环，最终储存于脂肪组织；肝细胞也是脂肪酸进行β氧化的关键部位。当机体的热量摄入过多或能量消耗减少时，外周脂肪组织动员增加，导致大量的FFA进入肝细胞，肝脏发生异位脂肪沉积，使具有“燃脂”作用的肝细胞转变为脂肪贮存细胞。那么，发生了脂肪积聚的肝细胞在功能上有否改变？这种改变对脂肪肝的发生和发展有何作用？本文即对此进行综述。
一、 脂肪细胞的分化和功能
脂肪细胞系是由起源于中胚层的多能干细胞逐步分化、发育而成的，其过程大致为：多能干细胞 间充质前体细胞 前脂肪细胞 成熟的脂肪细胞，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、脂肪细胞定向和分化因子/类固醇调节元件结合蛋白1（ADD1/SREBP1）等分化转录因子在该过程中发挥着重要作用[1]。它们可调节特定的关键酶系和运载蛋白的表达，从而参与脂肪细胞的分化及能量平衡的维持。若出现表达异常或异位表达，可诱发能量代谢紊乱或脂毒性疾病的发生[2,3]。
脂肪组织不仅是机体内唯一能大量储存脂肪的器官，而且具有活跃的自分泌和旁分泌功能，可分泌瘦素、脂联素、抵抗素、PPARs和线粒体解偶联蛋白（UCPs）等脂肪特异性细胞因子，以调节机体的糖脂代谢、维持脂肪和能量稳态、防止非脂肪组织发生异位脂肪沉积[4]。
二、 成脂相关因子在肝脏中的表达
1、 PPARγ
PPARγ属于核激素受体超家族成员，可与视黄酸受体（RXR）形成二聚体复合物，再与过氧化物酶体反应元件（PPREs）相结合，启动对靶基因如脂质细胞－脂肪酸结合蛋白（A-FABP或aP2）、脂蛋白脂酶（LPL）、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）、乙酰辅酶A合成酶（ACS）和脂肪酸转运蛋白（FATP）的转录，从而参与脂肪酸的转运和氧化过程，调节机体的脂质代谢紊乱[2]。
正常情况下，PPARγ主要表达于白色脂肪组织，在肝脏无或仅有痕量表达，根据启动子和拼接的不同，PPARγ含有γ1、γ2和γ3三种亚型[5]，其中γ2较γ1在-NH2端多30个氨基酸，属于脂肪细胞特异性分化转录因子，其转录活性是γ1的5～10倍，与成脂和脂质形成的关系更为密切[6]。
近年来的大量研究证实，脂肪变的肝细胞也可表达PPARγ。Vidalpuig等人发现高脂饮食引起的肥胖解偶联白喉毒素A小鼠脂肪变的肝脏中出现PPARγ2 mRNA的阳性表达[7]；其后Edvardsson等人发现与正常小鼠相比，ob/ob小鼠发生脂肪变的肝脏中PPARγ2的表达上调，而γ1的表达无明显改变[8]；同样的结果也出现在db/db小鼠、5-HT2cR突变小鼠（迟发性肥胖伴有高瘦素血症）和高脂饮食NASH大鼠发生脂肪蓄积的肝细胞中[9,10]。
目前，对于PPARγ的异位表达是否可促使肝脏发生成脂性改变仍存在争议。Momon[9]等人发现ob/ob小鼠在应用PPARγ配体曲格列酮治疗10天后与正常组小鼠相比，肝脏中CD36、aP2和UCP2的表达明显上调，认为是由于肝脏所分泌的PPARγ具有成脂活性，促进脂肪化的肝脏发生了成脂性改变，从而具有了脂肪细胞的部分功能所致。Songtao[2]等人也发现PPARγ的过度表达在诱导C57BL/6J小鼠肝脏发生肝细胞脂肪变的同时，促进其发生了成脂性改变，出现大量的脂源性细胞因子（如adipsin、aP2、脂联素、Caveolin-2等）的表达。但Costet等的研究则发现尽管PPARα敲除的肥胖小鼠脂肪蓄积的肝细胞可表达PPARγ，但其靶基因A-FABP和激素敏感性脂酶（HSL）等的表达无改变[11]，故认为异位表达的PPARγ缺乏正常的转录活性。
2、 SREBP1c
SREBPs属于螺旋-环-螺旋（bHLH-Zip）家族核转录因子成员，具有SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2三种异构体，可调控30多种参与胆固醇、脂肪酸、甘油三酯、磷脂及辅因子NADPH等代谢过程中相关酶基因的表达。SREBP-1的编码基因位于17p11.2，根据外显子的不同分为1a和1c，SREBP-1c主要在肝脏中表达，其靶基因主要为参与FFA和TG代谢的相关酶，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）、低密度脂蛋白（LDL）受体、S14等[12]。
正常情况下，非脂肪组织中脂肪含量的稳定依赖于SREBP-1c对脂肪合成的调节。当SREBP-1c的表达量超过其生理水平时，可诱导其靶基因的过度表达，SREBP-1c的转基因小鼠可出现以TG增高为主的脂肪肝，肝细胞内脂肪酸及其相关酶表达上升4倍[13]。Kakuma等研究发现fa/fa ZDF大鼠肝脏中SREBP-1c的表达显著上调并伴有肝脏和胰腺中大量脂质积聚[3]，而在SREBP-1-/-的ob/ob肥胖小鼠，其肝脏中SREBP-1c的表达和脂肪含量较野生型ob/ob小鼠显著减少[14]。由此可见SREBP-1c的过度表达可能为成脂级联过程中早期发生的分子水平的异常。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-18 12:58
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