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综述：细胞凋亡与胆汁淤积性肝病
作者姓名：frankwolf
关键词：胆汁郁积 细胞凋亡
正文：
细胞凋亡是人体中通过消除潜在有害或衰老的细胞而维持组织自稳的一种基本机制，这种对细胞丧失与细胞获得之间平衡的调节在一些生理和病理生理条件下有重要意义。正常组织中有丝分裂和细胞凋亡两者的速率相平衡。研究表明，细胞凋亡的调节障碍在胆汁淤积性肝病的病理过程中起重要作用。
1．细胞凋亡
1．1细胞凋亡的概念
细胞凋亡是一种以有组织的核及细胞本身的破碎为形态学特征的生理性细胞死亡。凋亡细胞分裂为有膜包绕的小体而各小体中细胞器和胞浆膜仍然完整。其生物化学特征是有序的DNA分裂。核酸内切酶按照经典的梯模式将细胞DNA先分为50-300Kb的片段再切成180-200bp的小段。最后，凋亡小体被吞噬细胞清除[1]。整个过程持续几分钟至数小时不等。正常情况下，凋亡细胞的消除并不伴随炎症过程，因为细胞内的成份被包裹在凋亡小体膜的内面。
1．2检测凋亡细胞的方法
凋亡是快速过程，须在凋亡细胞被吞噬清除以前用生物化学和形态学复合方法加以识别。磷脂酰丝氨酸位于细胞膜的胞浆面，凋亡时改变了这种不对称分布，使磷脂酰丝氨酸易位至胞膜外侧，可以与annein蛋白特异性结合[2]。所以荧光标记的annceinV常用以识别实验条件下的凋亡细胞。
末端脱氧核苷酸转移酶介导的三磷酸脱氧鸟苷缺口末端标记（TUNEL）技术可以标记被切割DNA片段的3-OA末端[3]，可用于探测其特征性DNA片段。
光学显微镜用于筛选苏木精伊红染色的肝脏标本，可见凋亡的肝细胞显示为圆形嗜酸小体，即Councilman小体，有时也显示出其中固缩或分裂的核[4]。
1．3细胞凋亡的机制
凋亡过程分为初始时相与处决时相。前者机制未明，后者则由Caspases蛋白酶家族的顺序激活控制。Caspases以酶原形式存在于胞浆中，经另一个同类分子切除羧基端的天冬氨酸残基而激活，通过分子级联由Caspases3、6、7等效应Caspases分子分裂关键的蛋白底物致细胞解体。效应分子的激活来自以下两条途径：以TNF-R1和Fas等为代表的死亡受体被其配体激活后通过补充胞内死亡复合物的方式激活Caspases阶梯的项端分子Caspase-8，然后依次激活下游效应分子[5]；或者由胞内应激触发线粒体释放细胞色素，细胞色素C结合Apaf-1后再激活Caspase-9，后者也可以激活下游效应分子[6]。这两条途径并不独立存在，Bid可能起着连接它们的作用。
一些胞浆蛋白在凋亡调控中起关键作用，特别是Bcl-2家族。已识别了至少15种有关的Bcl-2蛋白，抗凋亡成份有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-10、Bcl-1、Bfl-1、Brag-1等，促凋亡成份，有Bax、Bak、Bcl-xS、Bag、Bid、Bik、Hrk和Bad等，两类成分常相互联系组成复合物，双方的平衡关系决定细胞凋亡与否[7]。
2．胆汁郁积性肝病的细胞凋亡
胆汁郁积在多种肝病中存在，往往成为慢性肝病的主要特征，最终导致肝硬化、肝衰和死亡。胆汁郁积期间，疏水的胆汁酸盐在肝内蓄积，诱发肝细胞和胆管细胞凋亡，过多的细胞凋亡超过增生应答，又可以导致ductopenia和胆汁郁积，构成肝损害的主要原因。
2．1肝细胞凋亡
大多数胆汁郁积性肝病中，普遍的坏死并不显著，肝细胞的死亡是凋亡而非坏死。例如原发性胆汁性肝硬化（PBC）的肝组织中，凋亡特征的出现频率明显高于正常对照[8]。与其他组织不同，肝脏的细胞凋亡并不平静，凋亡过程伴随着类似炎症的血清转氨酶的升高，而且如果凋亡的规模超过清除过程，肝脏的组织结构将会丧失并伴有炎症反应。实际上，许多原以为起始于坏死的肝病中细胞凋亡可能发挥了关键作用。
胆盐诱发肝细胞凋亡的机制已部分阐明。毒性胆汁酸盐如糖去氧胆酸（GCDC）在培养的啮齿目肝细胞中能直接引起凋亡，这是由配体非依赖性的Fas受体激活发动的[9]。然后，Caspase-8被剪切激活导致细胞凋亡。组织蛋白酶B（Cathepsin B），一种胱氨酸蛋白酶在这个凋亡模型中也很重要，它被激活并从胞质易位入胞核作为一个效应物参予胆汁酸盐诱导的肝细胞凋亡[10]。GCDC诱导的肝细胞凋亡尚需蛋白激酶C的激活和易位，这使得胞内Mg2+浓度的增加[11]。于是Mg2+依赖性的核酸内切酶被激活，DNA被裂解。
Kurosawa等[12]用胆管结扎鼠作为胆汁郁积模型研究了Bcl-2在胆汁酸盐诱导的肝细胞凋亡中的作用，结果在此模型的肝细胞上观察到了正常情况下肝细胞不表达的Bcl-2受体，提示这是抵抗毒性胆汁酸盐诱导的凋亡的机制。与胆汁持续接触的胆管细胞基础表达Bcl-2，似乎也提示了这一点。PBC患者肝组织中发现的Bcl-2的De novo表达也可能发挥抗胆盐诱导的肝细胞凋亡的作用[12]。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-05 17:24
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