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我的综述—抑肽酶在心脏外科手术中的应用
摘要：抑肽酶是一种广谱蛋白酶抑制剂，目前在体外循环心脏手术中得到广泛应用，本文对其作用机制、临床应用、给药方法及副作用作一简要综述。
关键词： 抑肽酶 体外循环 心脏手术
. 体外循环（CPB）是一个非生理性过程，转流过程中血液与人工心肺机表面的非生物材料接触，引起凝血系统、纤溶系统、补体系统、激肽系统、及循环血小板、白细胞相继激活，导致全身炎症反应。对于病情复杂、转流时间长或再次手术的患者，术后往往创面广泛渗血，难以用外科方法处理。大量输血不仅影响术后心肺功能的恢复，而且又会增加患血源性传染病的机会。因此，减少这种非外科性出血对术后恢复及其重要。
一、 抑肽酶的作用机制
抑肽酶是一种从牛肺组织中分离出来的多肽，由16种、58个氨基酸组成，分子量6512D，血浆半衰期150分钟。抑肽酶是天然的广谱丝氨酸蛋白酶抑制物，以蛋白酶的丝氨酸残基作为其抑制作用的激活位点，能抑制多种血浆蛋白酶的活性，如激肽释放酶、胰蛋白酶、纤溶酶及多种凝血因子等。其抑制不同的血浆蛋白酶使用剂量不同，如50KIU/ml可抑制纤溶酶的活性，200KIU/ml可抑制血浆激肽释放酶的活性。抑肽酶自从1930年由Krant等首次分离出来之后，曾用于治疗急性胰腺炎和纤溶亢进引起的出血。近10余年来，抑肽酶在心脏外科手术中得到广泛应用，并取得了良好的效果。其作用机制主要有以下几个方面（见图1）：
1． 抑制凝血系统的接触激活
CPB初期，凝血因子Ⅻ与CPB机的人工材料表面接触而被激活成Ⅻa，Ⅻa可激活前激肽释放酶产生激肽释放酶，后者又可进一步激活Ⅻ因子，从而形成一个正反馈环，产生足够的Ⅻa和激肽释放酶，同时激活了凝血系统和激肽系统。肝素通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强其抗凝活性，抑制凝血酶原成为凝血酶，从而抑制纤维蛋白凝块的最终形成。但肝素并不能抑制凝血系统的接触激活阶段，大量凝血因子被激活、消耗、破坏是造术后止血困难的重要原因之一。
激肽释放酶对Ⅻ因子的激活起着重要的正反馈作用，因此，抑肽酶通过抑制激肽释放酶的激活，从而抑制了内源性凝血途径的早期阶段，也减少了各种凝血因子和抗凝血酶Ⅲ的消耗。Rossy等[1]发现抑肽酶可显著降低CPB过程中凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合体的水平，凝血酶原F1+2片段也明显减少。说明凝血酶的产生受到抑制。Dietrich等[2]通过研究CPB过程中抑肽酶对止血系统的作用，发现作为内源性凝血功能的检查指标—活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长，这也间接证明抑肽酶具有体内抗凝作用。
2． 抑制纤溶系统
由于CPB过程中凝血系统和激肽系统的不适当激活，导致纤溶系统继发激活，因此，术后呈现高纤溶状态。纤溶酶是这一过程的主要调节蛋白。CPB过程中，纤溶酶原激活物浓度增高，激活纤溶酶，大量纤维蛋白原被分解。一方面，血中纤维蛋白原浓度降低；另一方面，其分解产物又具有抗凝作用。同时，纤溶酶还可分解多种凝血因子，并抑制血小板的粘附与聚集功能[5]，进一步加重了出血倾向。
抑肽酶可竞争性抑制纤溶酶原激活物及非竞争性抑制纤溶酶，有效地抑制CPB引起的高纤溶状态，减少出血。临床研究发现，应用抑肽酶后，组织型纤溶酶原激活物tPA减少，纤溶酶原激活抑制因子PAI增多，α2纤溶酶抑制物-纤溶酶水平降低，纤维蛋白（原）降解产物FDP及D-二聚体水平显著降低，而纤维蛋白原始终维持在较高的浓度，说明纤溶过程被明显抑制 [1，2-4]。
3． 抑制蛋白C系统
活性蛋白C（APC）是血栓形成过程的主要调节蛋白。活性蛋白C有多种抗凝血、抗血栓作用。CPB过程中细胞因子和其他病理性因素刺激导致内皮细胞激活[5]，内皮细胞提供辅助因子，通过激活PC/PS复合体和合成PS来促进蛋白C激活。APC通过选择性蛋白分解作用破坏凝血因子Ⅴa和Ⅷa，阻止Ⅹa和凝血酶的形成，抑制凝血。APC还促进内皮细胞释放tPA，并灭活PAI-1、PAI-3，增强纤溶。
抑肽酶通过竞争性抑制APC，来保护凝血因子Ⅴa和Ⅷa，降低纤溶活性。Wendel等发现[6]，抑肽酶治疗组APC水平比对照组低60%，且CPB术后3天，蛋白C水平高于对照组，说明抑肽酶可减少术中APC的消耗，可能有防止血栓形成的作用。
4． 保护血小板功能
引起CPB后出血不止的另一个重要因素是血小板功能的短暂改变，这一功能障碍是由于血小板与CPB机的非生物材料表面接触，引起血小板激活，而与CPB过程中血液稀释引起的血小板绝对数目减少（约50%）无关[3]。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-24 05:12
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