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CD44又称Hermes抗原、H-CAM(human cellular adhesive p85 molecule)、淋巴细胞归巢受体和细胞外基质Ⅲ型受体(ECM R-Ⅲ)等，是一组细胞表面的糖蛋白，介导细胞与细胞、细胞与基质间相互作用。在许多细胞上均有分布,如淋巴细胞、单核细胞、红细胞、成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞及肿瘤细胞等。CD44蛋白属于未分类的粘附分子,其正常功能是：1.作为受体识别透明质酸(HA,Hyaluronic acid)和胶原蛋白I、II；2.参与淋巴细胞再循环；3.介导多种细胞的粘附作用；4.影响T细胞的成熟与激活；5.增强NK细胞活性,最主要的是参与淋巴细胞归巢和参与淋巴细胞激活。近年来的研究发现,激活的淋巴细胞与转移性肿瘤细胞在许多方面有类似的特性,包括粘附、迁移、外渗和浸润等,这些特性所具有的分子基础或许是相同的，CD44既是淋巴细胞执行生物学功能的重要分子,亦参与肿瘤发生发展多个环节。
一 CD44的结构及分类
人类CD44基因位于11号染色体短臂上(11p13.14),至少由20个高度保守的外显子组成,完整的基因组在染色体DNA上大约跨越50kb。CD44基因的外显子按表达方式可分为两种类型:一种是固定表达的组成型外显子,有10个,仅含组成型外显子的CD44转录体编码的蛋白质称为标准型CD44(CD44S ),它编码361个氨基酸,蛋白分子量为85KD(85-90KD),主要在间质和造血源性细胞中表达,也在许多肿瘤细胞中表达。另一种是V区变异性剪接外显子,也有10个,在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间,在染色体DNA上跨越25kb。含有V区外显子的CD44转录子统称为CD44拼接变异体(CD44V),各种CD44的分子量可达到110KD～300KD,它的分布十分广泛,主要以上皮细胞为主,在肿瘤中,CD44V亦有丰富的表达。V区外显子的拼接方式非常特殊,它们既能以连续方式拼接,也能以跳跃方式拼接,参与拼接的V区外显子多少不一,从而使转录片段长短不一。目前通过PCR技术在许多细胞系中已发现十多种CD44V,早期发现的血细胞的CD44分子(CD44H)为标准型(CD44S)。最先获取克隆的拼接变异体是含有CD44V8-10的CD44V,它主要存在于上皮细胞,又称为上皮细胞型CD44V(CD44E)。目前对CD44V的研究较多,如V3、V5、V6等。
二 CD44的分子生物学特性
CD44蛋白有四个功能区，即信号肽、N-末端细胞外结构域、跨膜结构域和C-末端胞质内结构域。从cDNA序列推测,CD44S由341个氨基酸组成,N-未端起始于21位氨基酸,前面20个氨基酸为信号肽,紧接着是胞质外区域的248个氨基酸,第249位至269位的21个氨基酸是疏水性的,为跨膜区,其后是胞质内C-未端尾部有72个氨基酸。另外还有一种CD44S的短尾形式,其胞质内C-未端尾部仅3个氨基酸,这种氨基酸序列具有I类膜蛋白的特征。实验观察CD44S分子的合成过程,发现CD44分子首先被合成43KD的蛋白前体,接着在内质网内进行N-糖基化,形成58KD的N-糖基化前体,其后在高尔基复合体进行O-糖基化和其它翻译后修饰,形成最终的80～90KD分子。目前发现10个V外显子编码的氨基酸中有约30%的丝氨酸、苏氨酸残基,具有广泛潜在O-糖基化位点,如:V6具有潜在的O-糖基化位点。在V3外显子序列分析中发现Ser-Gly-Ser-Gly片段,它可结合硫酸肝素,结合硫酸肝素后的CD44V能与碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)结合肝素的表皮生长(HB-EGF)因子结合,此结果提示这种CD44参与了传递细胞因子的过程。不同结构的CD44蛋白功能可能有差别,如含V8-V10的CD44V蛋白,不能与透明质酸结合。目前,对不同结构的CD44蛋白的功能尚未完全明了。究竟是何种CD44蛋白参与了何种调节,至今尚不清楚,选择性剪切过程中的多样性CD44蛋白与细胞结合的多样性也表明其中有着重要的协同或调节功能。有研究认为,跨膜的CD44糖蛋白,其膜外成分的变异与细胞粘附及导向作用有关,而胞内的分子尾部则与活化T淋巴细胞的潜在作用有关,而且胞内分子长度可调节蛋白激酶A/C的位置,影响细胞的信号传递。
三 CD44S与肿瘤
肿瘤生长依赖于肿瘤细胞与宿主组织细胞外基质之间的相互作用。Salmi等,对30例鳞状细胞癌标本进行免疫组织化学显色却发现大部分原发和转移肿瘤中有CD44S的表达。肿瘤的生长需要CD44S分子参与：1.恶性肿瘤细胞较其来源的正常细胞表达高水平CD44;2.人膀胱癌细胞的浸润性与其CD44表达水平相关; 3.人非何杰金氏淋巴瘤CD44表达水平高与肿瘤进展和不良预后有关;4.CD44S与非小细胞肺癌表型相关,并受ras基因调节。曹卫东等研究发现,在10例正常脑组织中CD44S和CD44V3-10表达均为阴性,而20例脑胶质母细胞瘤CD44S阳性表达率为100%,CD44V3-10表达阴性,20例颅内转移瘤CD44S表达阳性率为90%,CD44V3-10表达阳性率为70%,CD44V3-10在颅内转移瘤及脑胶质母细胞瘤的表达差异有显著性(P<0.01)。他们认为脑胶质母细胞瘤中CD44S的表达可能与其脑内侵袭过程有关,无CD44V表达可能与其很少发生颅外转移有关,CD44V可能在颅内转移瘤向颅内转移的过程中起重要作用,并有可能成为颅内转移瘤诊治的有用指标之一。标准85KD的CD44蛋白明显与人非霍奇金淋巴瘤的转移能力有关,CD44S的特异性抗体能抑制离体神经胶质瘤的侵袭性生长。用CD44S和CD44E的cDNA转染人B细胞淋巴瘤,结果发现CD44S转染体细胞可结合透明质酸,其裸鼠体内生长能力增强,实验性肺转移能力明显增强并出现肾转移,因而认为是CD44S结合其配体透明质酸,引起肿瘤细胞在原位和转移灶的生长。Sy等通过注射一种可溶性的CD44S-Ig融合蛋白,与肿瘤细胞接种裸鼠同时进行,观察其对肿瘤细胞体内生长的影响。CD44S-Ig主要通过竞争性结合透明质酸而抑制肿瘤细胞上CD44S分子的作用。实验结果发现CD44S转染体细胞在体内成瘤潜伏期延长,荷瘤率降低,实验性肺转移能力亦显著降低,从而证实了CD44S是肿瘤细胞生长和转移所必需的。高CD44S表达的细胞对CD44S及其与周围环境分子相互作用依赖性更大,肿瘤形成能力亦越强。干扰CD44S及其与配体之间的相互作用,可为控制肿瘤的体内生长提供新的治疗方案。Zhang等用FACS选出透明质酸含量相差32倍的两个亚系,发现含量高者实验性肺转移能力增强,与内皮细胞(表达CD44S)的粘附率更高,用CD44S-Ig或抗CD44S单抗均可降低粘附率,说明肿瘤细胞的粘附性与透明质酸和CD44S相关。而Birch等用FACS选出CD44S表达含量相差7倍的两个亚系,含量高者实验性肺转移能力亦增强,且与其结合透明质酸能力、自身凝集能力和迁移能力高度相关,用抗CD44S单抗后可使这3种能力降低至含量低亚系的水平。另有报道用CD44S转染人黑色素瘤细胞后,转染体细胞体外粘附和迁移能力均增强,抗CD44S单抗和CD44S融合蛋白均可阻断这种增强的能力。CD44S分子不仅参与实体肿瘤生长和肺转移,还参与淋巴瘤细胞的淋巴结转移,因为Zabalka等观察到将瘤细胞经皮下注射到裸鼠体内后,应用抗CD44S单抗及其F(ab′)2和Fab片断、透明质酸酶等均能阻断淋巴结转移的发生,但不影响原发肿瘤的生长。这种瘤细胞静脉注射后不发生淋巴结转移。一般认为癌细胞是模仿淋巴细胞的归巢行为而发生淋巴结转移的,这种淋巴瘤细胞发生淋巴结转移的方式不同,意味着肿瘤细胞转移行为的多样性和转移机制的复杂性。而Weber等对CD44基因敲除小鼠骨肉瘤的生物学特性的研究表明：CD44基因产物不是肿瘤发生及生长所必须的，也不影响荷瘤小鼠的生存率，但是却与肿瘤的转移形式息息相关。尽管上述资料中所用的肿瘤细胞系互不相同,但得出的结论则非常相似,说明CD44S分子是肿瘤细胞转移过程中的一个重要的粘附分子。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-25 05:13
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