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【转贴】升HDLc药物开发现状-非常好的文章
以CETP作为靶点
胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)调节LDLc和HDLc的平衡，CETP活性低和HDLc水平增高相关。但完全缺乏CETP活性则使细胞外的富含胆固醇的HDL颗粒运送细胞内胆固醇的能力降低。这样的病人患心血管疾病的风险反而增高。因此部分抑制CETP活性可以提高血HDLc的水平。
辉瑞公司开发的CETP抑制剂torcetrapib可以与阿托伐他汀组成复方制剂。II期临床试验中，torcetrapib+阿托伐他汀可以使LDLc水平降低60%，使HDLc水平提高55%。目前正在进行的III期临床试验的目标是考察该复方药物和单独使用阿托伐他汀相比，其疗效的差异。辉瑞计划投入8亿美元来完成这项试验，25000名患者参加试验。辉瑞将torcetrapib作为复方药物进行开发并进行巨大投入的原因是：如果希望torcetrapib以单独治疗药物获得批准，那么临床试验必须以生存时间的提高作为终点，这种试验花费更为巨大，而且很可能失败。而作为复方药物仅需以一些替代的标记物作为指标，比如血脂水平以及粥样硬化的改善。
另一种CETP小分子抑制剂JTT-705由罗氏和日本烟草公司合作开发。II期临床试验中，JTT-705可以使CETP的活性降低36%，使HDLc水平提高34%。药物的耐受性良好，但高剂量会引起胃肠道不良反应。如果能获得批准，JTT-705有可能和另一种他汀类药物组成复方制剂。
安万特制药公司正在开发一种针对CETP的疫苗-CETi-1。CETi-1可以诱导特异性的与CETP结合的抗体。CETP疫苗每年只需要给病人注射几次，病人的顺应性得到提高，而且和服药相比成本也可以大幅度降低。已经进行的临床试验表明CETi-1安全性良好，并且具有一定的免疫原性。尽管可以使HDLc水平提高，但结果还不具有统计显著性，抗体滴度也不理想。安万特制药公司正在优化疫苗结构，打算在2006年重新开始临床试验。
PPAR作为靶点
过氧化物酶增殖激活受体(PPAR)有3种亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ。 PPARγ参与糖代谢，其激动剂噻唑烷二酮类化合物已被用来治疗2型糖尿病。在临床试验中，噻唑烷二酮类化合物已被证明可以升高HDLc的水平。PPARα和PPARδ参与脂代谢调节和胆固醇转运，其激动剂也可提高HDLc。PPARα激动剂fibrates类化合物，例如非诺贝特（fenofibrate）、吉非罗齐(Gemfibrozil)和苯扎贝特(Bezafibrate)均已上市多年。这些药物主要用于治疗高甘油三酯血症，提高HDLc的效应有限，而且安全性也不是很令人满意，尤其是与他汀类药物联合使用时。
许多公司都在开发下一代PPAR调节剂用于治疗血糖和血脂异常。开发不只针对一种PPAR受体的药物是近期研发热点，但可惜遇到了不少挫折。2003年，默克公司和Kyorin公司终止了PPARα/γ激动剂MK-767，因为在长期安全性实验中发现可以引起啮齿类动物的恶性肿瘤。诺和诺德公司也因为同样原因终止了其PPAR化合物的开发。基于上述原因，FDA要求凡是开发以任何一种PPAR受体为靶点的药物在进行为期6个月以上的临床试验前都必须进行2年的动物致癌性试验。结果2004年7月，礼来公司/ Ligand公司的naveglitazar项目被延长了18个月。PPAR竞赛的两位领跑者阿斯利康（tesaglitazar/Galida）和百时美施贵宝公司（muraglitazar）都宣布已经完成了所需的动物实验。但tesaglitazar的申请要延迟到2007年，因为顾及到该药物的肾毒性。阿斯利康正在肾脏疾病的病人中进行试验以消除上述担心。
未来展望
尽管升高HDLc治疗已引起大家广泛兴趣，但美国国家胆固醇教育项目并没有对升高HDLc设立一个确定的目标。因为可以达到降低CVD发病风险的HDLc的理想范围还需通过临床试验探索。目前还不清楚FDA是否会基于一些替代性检测指标就能批准升HDLc药物。对于单独治疗药物来说，在发病率和死亡率方面的益处应该是必须的。此外，长期安全性实验也是一项耗时耗力的工作。
血脂调节药市场
心血管疾病治疗药物是份额最大的一类药物，占到了总药品市场份额的22%/。而血脂调节药物则是心血管药物中份额最大的一类，目前血脂调节药物还是以他汀类药物占据绝对优势。升高HDLc类药物会逐渐获得一定份额。尽管他汀类药物专利过期会影响到该类药物的总体市场规模，但由于心血管疾病发病率提高，更为积极的治疗指导原则、无症状心血管疾病诊断率的提高以及新型药物的引入，总的市场规模仍将逐年增高。全世界有大约10%的人受到血脂异常的困扰，几个主要药品市场（美国、欧洲和日本）有超过2.4亿人血脂水平异常。其中有5500万人以低水平HDLc/或高甘油三酯为特征，这些病人适宜进行升高HDLc治疗。减轻体重、锻炼、戒烟可以使HDLc提高5–30%。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-12 05:11
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