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基因修饰干细胞在实验性基因治疗中的应用(翻译
基因治疗的原则及约定
基因治疗是一种相对较年轻，而且仍处于实验阶段的治疗人类疾病的方法。传统的药物治疗采取服用体外生产的一些化学物质，而基因治疗则采用完全不同的方法：指导病人自己的细胞产生或传递一种具有治疗作用的物质。这种转移物含有具有治疗作用的转移基因（新的遗传物质引入了病人体内）。
基因治疗运用基因工程（应用分子生物学技术对基因物质进行物理操作，引入或敲除一些特殊的基因）通过提供正常基因的拷贝可以改变或补充异常基因的功能，并指导修复这一异常基因，或者提供一个基因它可以增加一些新的功能或者是调节其他基因的活动。
临床上应用基因工程治疗人类疾病的尝试可以追溯到1989年。起初，基因治疗的临床实验集中在肿瘤、感染性疾病、或者是仅仅一个基因异常的疾病，如囊性纤维化。紧接着，大量的尝试转向一些涉及多个基因的复杂的、慢性的疾病。突出的例子包括心脏病、肢体血流异常、关节炎和阿耳茨海默氏病。
基因治疗技术成功的可能性不仅依赖于把治疗性转移基因转移到合适的人类靶细胞，还依赖于基因在细胞内发挥确定功能的能力。这两点要求提出了相当的技术挑战。
基因治疗的研究者运用两种主要的方法来传递治疗性转移基因（见图11.1治疗性转移基因传递至病人的策略）。第一种方法是把基因“直接”注入人体。消除了致病作用的病毒常常被用来作为把基因转移到人体确定类型细胞的载体，这种转移方式与病毒感染细胞极为相似。这种转移的方法相当不精确，而且仅限于病毒载体可以感染的某几类人体细胞。例如，一些通常用作基因转移载体的病毒只能感染分裂活跃的细胞。这就限制了这种方法在治疗心、脑疾病中的应用，因为这些器官主要是由不分裂的细胞组成。非病毒载体的直接基因转移也得到了研究，包括单纯DNA和称为脂质体的脂分子包裹DNA转移。
第二种方法是应用活细胞把治疗性转移基因转移到机体。在这种方法中，转运细胞（通常是一种干细胞，淋巴细胞或纤维母细胞）被从机体内取出，通过前面所述的直接基因转移方法把治疗性转移基因引入其中。这种已行基因修饰的细胞在实验室中经过检测、生长、分裂繁殖，最后再注回到病人体内。
应用基因修饰细胞的基因治疗和直接转移基因至体内或细胞的治疗（给予没有经过基因修饰的细胞）比较，具有一些独特的优点。首先，在病人体外把治疗性转移基因加入转运细胞，利于研究者对实验的控制，可以挑选那些含有治疗性基因而且能够产生充足治疗性物质的细胞。第二，研究者可进行遗传性能的管理和规划。控制治疗性物质生长的速度和水平，控制细胞持续产生一定数量的治疗性物质。例如在某些情况下，需要调控细胞使其产生大量的治疗性物质从而可以使这些物质的细胞分泌量及到达病人疾病组织的机会增加。而在其他情况下，也可运用调控的方法来控制细胞产生治疗性物质的量，这时治疗性转移基因只有在接到特定信号时才被激活，例如病人可以通过服药来开启或关闭治疗性转移基因。
为什么干细胞被用于一些细胞介导的基因治疗
迄今，美国实施的超过450种的基因治疗中大约有40%都是采用细胞介导的。其中大约30%都是采用人体干细胞，特别是用造血干细胞来作为载体把转移基因转运到病人。
一些早期的应用干细胞的基因治疗研究并不是研究治疗的作用，而是追踪细胞被注回病人体内后的转归。研究的目的在于测定干细胞最终到了哪里，是否真的产生了希望的基因产物，产生了多少，又能持续多长时间。在干细胞介导基因治疗的治疗作用研究中，大约有1/3集中在肿瘤的研究（例如，卵巢、脑和乳腺的肿瘤、骨髓瘤、白血病及淋巴瘤），1/3集中于人体免疫缺陷病毒性疾病（HIV-1），另外1/3集中于单基因疾病上（例如Gaucher病、重型复合性免疫缺陷、再生障碍性贫血、Fabry病及白细胞粘附缺陷）。
为什么要选用干细胞特别是造血干细胞来进行基因治疗呢？选用干细胞作细胞介导基因治疗的主要原因是干细胞可以自身繁殖，数量增加，因而可以减少或消除不断给予基因治疗的需要。
自从基因治疗研究的出现以来，造血干细胞被选用来作为转运细胞有许多原因。首先，尽管它数量少，但始终可以通过循环血液、成人的骨髓或婴儿的脐带血液获得。还有干细胞易于鉴定、易于进行实验室的操作同时也相对易于通过注射送回病人体内。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-26 17:11
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