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世界首个HIV成熟抑制剂PA-457将进行I期临床研究
近年来，抗药性现象日益严重，大多数接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染者和HIV新感染者都带有对现有药物耐药的耐药株，从而导致治疗的失败。因此，开发对抗HIV病毒耐药株的药物已是刻不容缓。其中一种研发策略是发现和开发靶向与现有药物不同的病毒生活周期的新的抗艾滋病药物。PA-457 是最近由Panacos公司的科学家研制的靶向病毒成熟过程的新型药物。成熟是病毒完成复制的一个关键步骤。在这个步骤中，新的病毒颗粒从被感染细胞中释放出来。在给予本品后，新形成的病毒颗粒核心结构产生缺陷，所以没有传染性。
临床前研究结果表明：与现有药物合用时，本品可协同阻断HIV病毒的复制过程。而且，体外代谢研究进一步显示：本品与其他抗逆转录病毒药物的药物间相互作用的可能性较小。该公司的研究人员还证实，本品和其他抗艾滋病药物之间不存在交叉耐药。
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PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. HIV是双链RNA病毒。逆转录酶是参与病毒复制的主要酶，具有依赖RNA的DNA聚合酶功能，但缺乏3′→5′外切酶活性，所以它无校对功能，因此在HIV的复制过程中表现出高度的错误配对倾向，估计其错配率为3×10-5/核苷酸,而感染者体内HIV每天要进行107～108次复制，约有104～105的子代病毒会出现单个位点突变，这是耐药毒株出现的最根本原因.
值得注意的问题：居群样（quasispecies）的存在和HIV-1的族群问题。这两大问题是HIV耐药的完疾。此外，PI和NRTI 、NNRTI应用之初，，包括HRPT等近年流行的治疗方案，HIV并不耐药，以后呢？所以对PA-457的临床应用要大样本病例来考验，而不是实验室毒株或几千例临床试验决定。
1. 该公司的研究人员还证实，本品和其他抗艾滋病药物之间不存在交叉耐药。
2.To identify the determinants of compound activity we selected for PA-457-resistant virus in vitro. Consistent with the effect on Gag processing, we found that mutations conferring resistance to PA-457 map to the p25 to p24 cleavage site.
上面两种提法好象不一致。 [标签:content1][标签:content2]
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作者:admin@医学,生命科学 2011-05-28 17:14
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