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[我的综述]内毒素通过toll样受体激活NF-κB的分子
摘要: LPS的信号由脂多糖结合蛋白(LPS binding protein,LBP)传递给CD14分子,由CD14分子介导LPS细胞内传导,使NF-κB激活,诱导炎性细胞因子TNF, 白介素,粘附因子的表达.由于CD14分子缺乏胞内片断,不能直接向胞内传递信号,需要其他分子的参与.最近研究发现Toll样受体(Toll-like receptors,tlrs)是LPS信号向胞内传导的门户蛋白.
关键词: 内毒素 Toll样受体 信号传导
内毒素是G-细菌细胞壁中的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），由亲水性的多糖（O-特异性多糖、核心多糖）及疏水性的类脂Lipid A构成。其中Lipid A 是LPS结构中最保守的部分，无种属特异性，是LPS的主要生物活性成分。LPS在细菌生长繁殖、死亡破裂或人工方法裂解后释放，一旦进入人或其它敏感动物体内，将对宿主各系统、器官产生广泛的影响。由于其作用机制广泛而复杂，在过去近20年里尽管针对性抗生素不断问世，G-细菌败血症的死亡率仍持续在30%左右居高不下。因此了解内毒素的作用机制,,进而有针对的从调控环节寻求特异治疗,有可能使全身炎症反应失控引发的MODS等疾病的防治获得根本性的突破.近来这一领域取得了突破性的进展: 脂多糖结合蛋白(LPS binding protein,LBP)将LPS的信号传递给CD14分子,由CD14分子介导LPS细胞内传导,使NF-κB激活,诱导炎性细胞因子TNF, 白介素,粘附因子的表达.由于CD14分子缺乏胞内片断,不能直接向胞内传递信号,需要其他分子的参与.最近研究发现Toll样受体(Toll-like receptors,tlrs)是LPS信号向胞内传导的门户蛋白.[1]
(一) 机体固有免疫系统对LPS的识别
1.内毒素直接作用
小鼠B淋巴细胞在LPS的作用下可产生强烈的多克隆反应，包括增生和抗体的产生，这种抗LPS的反应不依赖辅助性T细胞的参与。巨噬细胞在LPS的刺激下可增强吞噬功能、活化细胞膜表面的酶及补体包被的红细胞、产生杀肿瘤的细胞毒性、促进细胞的增殖与分化、刺激TF、IL-1a/β(LAF)、IL-6、8、12、interferonα/β 、TNF-α、 NO、IL-6、GSF、PAF的合成及释放,通过对脂加氧酶和环氧化酶的激活，影响花生四烯酸代谢产生白三烯、前列腺素、血栓素等。LPS还可刺激中性粒细胞产生活性氧自由基、与纤维蛋白原（Fibrinogen）粘附（由CD11b/CD18介导）。LPS作用于内皮细胞（有血清情况下），可产生ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1、TF及Thrombomodulin等生物活性因子，在介导白细胞与血管内皮粘附所致的血管损伤、血管内凝血的发生发展中起到了关键的作用。
2 CD14/LBP
1986年，Tobias[2]等在研究HDL与LPS的关系时成功地从家兔急性期血清中分离出一种可与LPS结合的糖蛋白，分子量分为60.5/58KD，被正式命名为内毒素结合蛋白LBP（Lipopolysaccharide-binding protein,），后来证实LBP由肝脏合成，并且与LPS之间存在着直接作用。即LBP将LPS单体从其多聚体转运到CD14,加速LPS与CD14的结合.Jack等[3]证实:1.从LBP缺乏的小鼠分离出的雪青不能使LPS运送至CD14 2. LBP缺乏的小鼠静脉注射LPS后,血浆中TNF含量明显降低 3. LBP缺乏的小鼠可以耐受LPS,使LPS引起的死亡率减少.
1985年，Maliszewski用单克隆抗体发现了单核细胞表面、髓样细胞(Myeloid cell)的培养上清及正常人血浆中一种55KD的蛋白质My23，后来这种蛋白质在International Workshops on Leukocyte Antigens 上被命名为CD14，成为髓样细胞表面分化抗原中的一员.有膜结合CD14(Mcd14)和可溶性CD14(Scd14)两种. mCD14由糖酰磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidyl-inositol linkage，GPI）锚着于细胞表面，是一个非跨膜的蛋白质.主要分布于成熟的单核巨噬细胞,中性粒细胞的表面.外周血单核细胞中75%-95%的细胞呈CD14阳性反应.,对LPS有高亲和力.sCD14分布于血浆中,由mCD14脱落或细胞分泌产生.s CD14是保证在正常情况下CD14阴性细胞对低浓度的LPS刺激产生应答.但是有关其生物学作用尚不清楚.有人发现重组sCD14对脓毒血症有治疗作用;但是重组sCD14的浓度只有达到血清的10倍以上才能抑制LPS的毒刑作用.此外关于sCD14/LBP在CD14阴性细胞上的受体仍不清楚[4,5]..
3 其它与LPS结合的细胞膜表面结构
除了CD14是大家公认的LPS细胞表面受体外，因观察到无论CD14阳性还是阴性细胞均可在抗CD14抗体存在情况下对LPS发生反应，推测CD14不是LPS藉以反应的唯一细胞表面结构。与LPS结合的膜结构还有：β-integrin、L-selectin、macrophage scavenger receptor、21 000 MW的膜结构等。这可能反映LPS通过不同理化形式与细胞发生作用，如活菌体表的LPS、不同浓度下LPS的不同聚集形式、Lipid A、从R型到S型含不同长度多糖链的LPS等等。在研究LPS与不同受体的相互作用中还发现，与不同受体结合决定了LPS的不同结局。LPS 与CD14的结合导致效应细胞的激活，产生多种生物活性物质；LPS与CR3(β2 integrin 家族，主要是CD11b/CD18)结合主要介导病原的吞噬而很少或不引起吞噬细胞的呼吸爆发(Respiratory burst)；而LPS与scavenger receptor 的结合则导致LPS的吞噬和清除。LPS与各种膜结构之间究竟如何结合，这种结合是否有倾向性，以及结合后如何导致不同的后果尚不明确。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-10-04 05:11
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