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偶写的书稿－瘦素与纤维化
60-70年代Coleman的小鼠联体共生试验证实自发肥胖的ob/ob小鼠可能缺乏一种物质，而这种物质在db/db小鼠中大量存在。继而Friedman等提出几种单基因突变引起啮齿类肥胖的动物模型，这些突变基因分别为ob(obese)、db(diabetes)、fa(fat)、tub(bubby)及Ay(obese yellow)。1994年Friedman实验室首次定位克隆了第6对染色体上的ob基因，并由DNA很快合成了ob蛋白，后者被该实验室命名为leptin(瘦素)，ob基因也被称为瘦素基因，成为肥胖研究的一个里程碑。
瘦素及其受体基因的结构与突变
瘦素（leptin）是由脂肪细胞产生并分泌的一种蛋白质，由OB基因（位于人类染色体7q32）编码，是一个由167个氨基酸组成的分泌性蛋白，分子量约为14～16Kb。它主要由白色脂肪组织产生，进入血液循环后，游离或与瘦素结合蛋白结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体，作用于包括中枢和外周的多个位点，影响集体许多生理系统及代谢通路。瘦素受体属于Ⅰ类细胞因子受体，目前认为至少有5种同份异构体，广泛地表达在机体地各种组织、器官中，其中最重要是下丘脑表达地长型瘦素受体。
（一）瘦素基因位于第6号染色体，有3个外显子，共占据约15Kb的基因组DNA。2号及3号外显子被-2Kb的内含子所分割，第1个30bp的外显子不被翻译，仅5'部位217bp对脂肪细胞表达瘦素是必须的。基因突变部位现已发现的有：
1、第133号密码子丢失1个G。两巴基斯坦表兄弟从小就病态肥胖（Montague CT et al: Nature 1997, 387: 903-908）。
2、第105号密码子C→T突变（Arg→Trp）。在土耳其一家系中发现3个纯合子（2女，1男），表现为低瘦素血症，多食，病态肥胖，下丘脑性性腺功能低下（Strobel A et al. Nat Genet 1998, 18: 213-215）。
（二）瘦素受体基因（OB-R）位于第4号染色体db位点上，人和其它啮齿类动物至少有六种瘦素受体（leptin receptor ，OB-R），其中一种为全长型（b）为OB-Rb，还至少有5种不同的剪接形式（a、c、d、e、f）为OB-Rs，这是由于其C端编码的外现子上有不同的RNA剪接，导致了受体包内片段长度及氨基酸序列组成不同所致。OB-R是一种单跨膜的细胞表面受体。OB-Rb胞外片段长816个氨基酸，跨膜片段长为23个氨基酸，包内片段长304个氨基酸。OB-Rs胞外片段与OB-Rb相一致，除OB-Re外，余下的OB-Rs胞内长度为32－34个氨基酸。OB-Re为最短剪接体，缺乏跨膜片段，为可溶性受体。人的OB-R的氨基酸序列与小鼠有高度同源性，其中胞外区78％相同，胞内区71％相同。
OB-R可以激活下丘脑STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）通路，故认为瘦素在下丘脑的生物效应是通过OB-R来实现的。OB-R也主要在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、室旁核等区域表达，这些被认为室调节体重的重要区域，因而OB-Rb被认为是主要的功能性受体。OB-Rb在一些外周组织中，如肺、肾、淋巴结、肾上腺等也有少量表达。
而其他形式的OB-R表达的组织范围就比较广泛，除下丘脑外，胸腺、心脏、肺、肝、脾、肾、胃、卵巢、睾丸等都有表达。
OB-R基因突变在动物及人类中表现为：
1、 db/db小鼠：OB-R基因突变使之不能合成全长型的OB-R（b），表现为瘦素抵抗。
2、 fa/fa大鼠：OB-R基因突变（Gln 269→Pro）
3、 人：在一法国家族中，其9个子女中3个发现OB-R基因为在第16号外显子上有G→A的突变的纯合子，先证者自1岁起就多食，发现时为一19岁女性，表现为病态肥胖伴垂体性性腺功能减退，其父母均为杂合子，杂合子Leptin浓度也高，纯合子的同胞们则瘦素浓度正常。
瘦素受体的信号传递路径及其与胰岛素信号通路的相互影响
瘦素通过与分布于中枢神经系统和外周组织的受体结合，发挥其生理作用。对其序列分析表明：它属于Ⅰ型细胞因子受体家族，这个家族还包括有GH-R、EPO-R、IL6-R、GCSF-R等。由于长短型受体胞外段相同，它们结合瘦素的能力也相同，因而同时有OB-Rb、OB-Rs的组织息报上OB-Rb和OB-Rs所占比例不同，导致了这两型受体与瘦素的竞争结合，从而影像了信号输出。
瘦素主要通过Janus激酶（Janus kinase，JAK）－转运子的单转运体和活化体（signal transducer and activator of transcription， STAT）通路调控靶基因的转录，也可以通过分裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3－kinase，PI3－K）通路来传递信号。
完整的OB-R在结构上存在着JAK的结合位点（box1，box2）和可诱导STAT1、STAT3、STAT5磷酸化的特异性区域box3，即YXXQ序列，可激活JAK-STAT通路、调节靶基因的转录，具有信号能力；OB-Ra的信号能力尚不能肯定，虽然它在结构尚存在box1区，可激活JAK，但不能磷酸化STAT。JAK-STAT途径是瘦素抗肥胖效应的主要途径。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-26 05:14
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