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他汀类药物的脑缺血保护机制研究进展
中南大学药学院药理学教研室（410078） 刘 勇 综述
摘要： 他汀类药物能明显降低缺血性卒中的发病率，可通过延缓动脉壁粥样硬化进程，抑制血小板（platelet, Pt）活化和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）增殖，改善脑血流流变状态，以及抗炎、抗氧化、免疫抑制等作用产生明显的脑缺血保护效应，他汀类药物明显上调脑组织内内皮型一氧化氮合酶（endothelial type III nitric oxide synthase, eNOS）的表达和活化，这一作用具有明显的血管效应和神经保护作用，可能是上述保护效应的基础。
关键词 他汀类药物 脑缺血 eNOS
他汀类药物为羟甲基戊二酸单酰CoA(3-hydroxy-3methylglutaryl CoA, HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一种临床上广泛使用的降血脂药物。虽然胆固醇（cholesterol, CHO）与卒中之间的关系至今仍不清楚[1]，但越来越多的证据显示他汀类药物有不依赖于其降脂作用的血管和神经保护效应[2]，且无论患者血清CHO水平是否升高，他汀类药物都能明显降低缺血性卒中的发病率。目前他汀类药物的脑缺血保护机制尚未完全阐明，可能涉及其延缓动脉壁粥样硬化进程，抑制Pt活化和VSMC增殖，改善脑血流流变状态，以及抗炎、抗氧化、免疫抑制等机制，尤为突出的是，他汀类药物能够上调脑组织内eNOS的表达和活化，这一作用具有明显的血管效应和神经保护作用，可能是上述保护效应的基础[2]。本文现就他汀类药物的脑缺血损伤保护作用及机制研究进展作一综述。
1 他汀类药物在卒中预防和治疗中对血管的影响
1.1 他汀类药物对颅外动脉血栓形成的影响
许多缺血性卒中是由颅外血管如颈动脉、主动脉弓粥样硬化斑块破裂，或心肌梗死后附壁血栓脱落引起的。动物实验研究发现，他汀类药物可延缓动脉粥样硬化的进展，减少新的动脉粥样硬化区域形成，甚至使斑块回缩。许多临床研究报告也显示，他汀类药物治疗可以延缓主动脉和颈动脉粥样硬化的进程。他汀类药物还能明显增强发生在主动脉和颈动脉上的粥样硬化斑块稳定性，这一效应类似于他汀类药物对冠状动脉斑块的稳定作用。现在已知斑块内胆固醇脂的含量与斑块稳定性密切相关，辛伐他汀和普伐他汀可通过抑制巨噬细胞中CHO的合成以及泡沫细胞的形成，减少斑块中的脂质成分，增加斑块稳定性。此外，他汀类药物还可通过其他一些细胞和分子作用改善斑块的稳定性，如可通过减少巨噬细胞分泌的金属蛋白酶-9（MMP-9），增强斑块纤维帽的稳定性，防止其破裂[3]。巨噬细胞能产生大量的组织因子，这些组织因子能增强凝血酶原的促斑块形成能力，他汀类药物可抑制巨噬细胞内组织因子的表达，减轻血栓栓塞的程度，并减少斑块的破裂。在一些研究中，人们得到了支持上述研究报告的重要临床证据[4]。
1.2他汀类药物的抗Pt作用及对血液流变学的影响
高脂血症患者血液中的Pt处于易凝集状态，易形成血栓，发生心脑血管意外的可能性很大。在这些患者体内，普伐他汀可以抑制Pt凝聚，降低血浆中纤溶酶原水平和纤维蛋白原含量，增强机体纤溶活力，同时还可使患者体内Pt依赖性凝血酶的生成恢复至正常水平，并上调内皮细胞产生的纤维蛋白溶解因子的表达[5]。洛伐他汀可显著降低引起Pt聚集和血栓形成的胶原成分，降低血液粘滞度从而改善血液的流变状态。有学者报道辛伐他汀可通过影响血小板膜的胆固醇含量，改变血小板膜的流动性，使Pt凝集减少。以上作用与NO(nitric oxide)介导的抗Pt聚集作用协同，共同改变脑血流的流变状态。内皮源性NO被证明能够调节血压，增大区域血流量，改善脑循环，抑制Pt聚集，而他汀类药物能够上调脑组织内eNOS的表达和活化，使内皮源性NO生成增加。在人类的Pt上也证实有活化的eNOS存在，并且从已活化的Pt释放出的NO能够抑制血栓的形成。在Pt孵育液中加入NOS底物L-精氨酸能够抑制Pt的聚集，反之NOS抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(Nω-nitro-L-arginine methylester, L-NAME)却能够促进Pt的活化，而活化的Pt释放的NO又能明显抑制Pt的聚集，限制动脉血栓的发展，但他汀类药物在eNOS基因敲除小鼠体内却无抗血栓作用。
1.3他汀类药物对血管平滑肌的影响
VSMC的增殖与迁移在动脉粥样硬化和血管损伤修复过程中有重要作用。他汀类药物可抑制内皮细胞生长因子（EGF）和α-血栓素的促VSMC增殖作用，抑制血小板源性生长因子（PDGF）和纤维蛋白原诱导的VSMC迁移。有关他汀类药物抑制VSMC增殖及迁移的机制，目前多认为与其抑制HMG-COA还原酶，使甲羟戊酸（mevalonate, MVA）衍生物的产生减少有关。Sindermamm等[6]发现洛伐他汀可下调人及动物VSMC细胞周期依赖性蛋白酶-2的（ cyclin dependent kinase-2, CDK-2）表达，诱导原癌基因p53上调CDK抑制剂—p27kipl，最终使细胞停止在G1期，从而抑制平滑肌细胞增殖。Kaneider等[7]证实高浓度西立伐他汀能够诱导小鼠吞噬细胞和平滑肌细胞凋亡。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-04-06 14:05
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