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风湿免疫研究进展之一：B细胞与风湿性疾病
1.B细胞超抗原(BSAg)：
B细胞超抗原是一类能非特异的刺激B细胞增殖,并促进其合成免疫球蛋白的抗原,大多为细菌和病毒产物,也发现人体内自己合成的类似物质[1]。它激活B细胞的机制与普通抗原和B细胞丝裂原显著不同。BSAg能与B细胞抗原识别受体(BCR)上普通抗原结合部位外的区域结合,与大部分B细胞发生反应,激活大量自身反应性B细胞;BSAg还能和血浆中许多可溶性Ig结合,形成大量免疫复合物,激活补体系统使炎症反应加强;临床上系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等自身免疫病的发病与BSAg有关[2]。
从另一方面讲，BSAg对自身抗体的强大吸附作用使得BSAg可用于某些自身免疫病的治疗。
2.T细胞DNA低甲基化：
当各种原因使患者出现T细胞DNA低甲基化时,可能导致白细胞功能相关抗原-1、白介素-6、Ha-ras等因子的过度表达,从而激活T细胞使之成为自身反应性细胞[3]。通过这种自身反应性细胞与B细胞的相互作用,引起多克隆B细胞的活化,导致病理性自身抗体的产生及系统性红斑狼疮的发生。
二、 免疫球蛋白及广泛应用的免疫封闭治疗。
自1981年以来，大剂量免疫球蛋白（Ig）已广泛应用于自身免疫性疾病。免疫球蛋白可通过以下机制发挥其治疗作用。
1.中和致病性自身抗体：
正常人体生成的IgG抗体可以和致病性自身抗体的抗原结合部位相结合，称为抗特异性抗体。静脉注射用免疫球蛋白（IVIg）制剂来源于众多捐献者，含有广泛的抗特异性抗体和特异性抗体。IVIg制剂提供的抗特异性抗体，能够结合和中和致病性自身抗体，阻止自身抗体与自身抗原的反应。另外，IVIg能与抗原决定簇和B淋巴细胞表面的Ig结合，对B细胞产生抑制信号，同时能使抗体生成下调。
2. 抑制补体结合、阻止攻膜复合物（MAC）的形成：
IVIg对补体的吸收作用已在体外、动物模型和病人身上得到证实。皮肌炎是一种补体依赖性微血管病伴C3激活和MAC在毛细血管沉积。IVIg可防止补体介导的毛细血管的免疫性损害，抑制毛细血管破坏。应用IVIg两天后，进入靶组织的C3b和C4b有90%以上被抑制，可能是C3片段与输入的Ig分子特异性受体结合部位间形成共价或非共价结合，抑制C3与C5转化酶的结合，阻断了MAC的形成和沉淀。
3. 抑制致病性细胞因子：
应用IVIg后，无论体外或体内， 细胞因子IL1、TNF-α和IL1β的水平可出现IVIg剂量依赖性下降。IVIg治疗皮肌炎时，肌肉活检显示细胞因子诱发的MHC-Ⅰ和ICM-Ⅰ表达的明显下调，实验研究也发现，IVIg可抑制或逆转IFN-α、IL1α和IL1β的肌管破坏作用。因为细胞因子生成上调是炎症性肌病和所有自身免疫性疾病的关键，所以IVIg使细胞因子生成下调是治疗自身免疫性疾病的一个重要机制。
4.调节和阻断Fc受体：
IVIg能阻断巨噬细胞膜上的Fc受体，从而抑制巨噬细胞介导的对靶细胞抗原的吞噬作用。Fc受体的阻断也能抑制抗体依赖性的细胞毒性作用。
5.中和超抗原抗体：
超抗原能刺激T细胞Vβ链的大量表达和细胞因子分泌，IVIg能中和超抗原抗体和T细胞Vβ3，8，17基因簇的抗体，防止超抗原诱导的细胞毒性T细胞的激活和抗体的扩增。
6.干扰和下调T细胞功能：
在激活的T细胞上，IVIg可下调淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）表达。IVIg中也含有CD4、CD8、HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ分子，干扰T细胞对抗原的识别，抑制CD8介导的细胞毒性。
三、 各种风湿性疾病自身抗体的检测进展。
1.类风湿关节炎 自从1964年证实抗核周因子(APF)是RA的特异性抗体并可在疾病早期出现后，又陆续发现抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)以及抗Sa抗体,都对RA具有高度特异性，可在疾病早期出现，新近认为上述抗体在化学结构上具有相关性，它们的表位都含有瓜氨酸，故称之为瓜氨酸相关自身免疫系统，此系统可能在RA的发病及发展中起作用[4]。2000年，国外首次报道根据filaggrin的cDNA序列合成一条含瓜氨酸的环肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)并用于ELISA检测，发现其对RA具有很好的敏感性和特异性，可视为RA新的血清标志物[5]。
2.系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮是一种全身性自身免疫性疾病，通过产生抗细胞膜、细胞浆、细胞核等自身抗体造成机体的多系统损害。早期检测患者体内的相应抗体，对SLE等自身免疫性疾病的诊断十分重要。
抗Sm抗体是目前公认的SLE的标记抗体，诊断特异性高。对于临床症状不典型，又早期出现抗Sm抗体阳性者，应引起临床医师的重视。抗Sm抗体与患者内脏发生病变相关，易引起狼疮性肾炎。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-25 05:17
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