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（论文）星点设计法优化阿莫西林粘附微球处方
刘哲鹏，张莉，陆伟跃，潘俊*
（复旦大学上海复康靶向药物研究中心，上海200032）
摘要：采用溶媒蒸发法制备阿莫西林粘附微球，应用星点设计法对微球处方工艺进行优化。用Statistical Analysis System(SAS)软件分析结果表明处方工艺与收率之间呈显著相关性。运用数学方法建立数学模型得到的最佳条件对收率预测值（93.4%）与实际得到值(92.45%)符合较好。F=18.609，方程有意义。此方法可以得到较为满意的结果。
关键词：星点设计；阿莫西林；粘附微球；SAS分析软件
中图分类号： 文献标识码：A
粘附微球是近年来兴起的一类新型药物载体制剂，通过延长其在粘膜处的滞留时间达到较高的药物吸收，提高药物生物利用度[1-6]。但是粘附微球的制备工艺相对较复杂，因此影响因素较多。
星点设计[7-10]（central composite design,CCD）是一种新型的实验设计优化法，它是由2水平析因设计加轴点及中心点组成。和目前国内运用较多的均匀设计法和正交设计法相比，它能保证较高的实验精度并且实验次数较少。阿莫西林（amoxicilline,1）是一种良好的抗幽门螺旋杆菌药物。本文以溶媒蒸发法制备1粘附微球，以乙基纤维素(EC)和卡波普(CP)为骨架及粘附材料,并采用星点设计法设计实验。自变量因素为投药量（X1），分散相与连续相比（X2），乳化剂司盘-80（Span-80）用量（X3）。考察指标为微球收率、释放80%药物需要时间、6h药物释放百分率、包封率。运用SAS分析软件对结果进行分析，考察自变量因素和考察指标之间的相关性并进行方程拟合，建立数学模型，最终求得较佳实验条件。鉴于本文主要考察影响微球制备工艺方面的情况,对微球粘附性质将另作讨论,在本文中就未予披露。
1. 材料与仪器
1原药（华北制药集团先泰药业有限公司）；乙基纤维素（20cps，Colorcon公司）；卡泊普（934P，申兴制药厂）；司盘-80（温州清明化工厂）；液体石蜡（药用级），丙酮、石油醚均为分析纯。
D-2-12型电动搅拌器（巩义市英峪豫华仪器厂）；SHZ-22型水浴恒温振荡器（太仓市医疗器械厂）；756MC型紫外分光光度计（上海第三分析仪器厂）；ZRS-8智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；SHZ-D循环水式真空泵（巩义市英峪豫华仪器厂）；DYH型低温液体循环机（巩义市英峪豫华仪器厂）。
2. 实验方法
2.1 1粘附微球制备
将适量1及CP均匀分散于EC丙酮液中。在室温机械搅拌条件下，将上述分散相缓缓滴加到加有Span-80（乳化剂）的液体石蜡中，乳化一定时间后，减压除去丙酮。待丙酮挥尽后，抽滤，沉淀（微球）以石油醚洗涤，真空干燥。过筛，收集粒径介于16～36目微球，并计算得率。
2.2星点设计法优化处方工艺
采用溶媒蒸发法制备微球，影响微球性质的处方工艺因素较多，主要有温度、搅拌速度、投药量、辅料的用量及配比、分散相与连续相比、乳化时间及乳化剂用量等。为了保证实验精度，对于一些易确立的实验条件，如循环水浴温度、搅拌速度、辅料配比、乳化时间等采用单因素法确定。对于影响较大、取值范围较大的处方工艺条件如 1投药量（X1）、分散相与连续相比（X2）以及Span-80用量（X3）三个可变因素进行星点设计，确定其最佳条件。根据预实验，三个自变量取值范围确定为X1：35%～45%；X2：0.7～1.1；X3：5～10g。考察指标为微球收率、释放80%药物需要时间、6h药物释放百分率、包封率。实验设计如表1。
表1 实验设计
实验号 X1（%） X2（比） X3（g）
1-6 40 0.9 7.5
7 40 0.9 10
8 40 0.9 5
9 35 0.9 7.5
10 37 0.78 6
11 43 0.9 6
12 37 0.78 9
13 43 0.78 9
14 40 0.7 7.5
15 37 1.02 9
16 43 1.02 9
17 43 1.02 6
18 40 1.1 7.5
19 45 0.9 7.5
20 37 1.02 6
2.3包封率的测定：
2.3.1 1标准曲线的建立
精密称取一定量1对照品，溶于0.1mol/L盐酸中，定容至50ml，再分别精密移取一定量溶液，定容至10ml，272nm处测其紫外吸收值。以浓度C对吸收值A回归得标准曲线C=-2.0200+293.7551A ，r=0.9998，线性范围为26～260μg/ml。
2.3.2包封率的测定
取一定量1粘附微球研细，精密称取一定量微球粉末，混悬于0.1mol/L盐酸中，超声波分散6min，转移至100ml量瓶中，于37℃水浴恒温振荡器中振荡6h(保证其中主药能充分溶出)，放冷,将混悬液定容至100ml，微孔滤膜过滤，取续滤液稀释至约130μg/ml，在272 nm处测其紫外吸收度值，计算得到微球药物含量，根据包封率=载药量/理论载药量，得出微球药物包封率。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-20 05:12
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