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NKT细胞研究进展
表1：鼠及人NKT细胞特征之比较[1]
特征 鼠 人
主要亚群 D4+ ,DN D4+ ,DN
T细胞受体α-链β-链 Vα14Jα281Vβ8,2Vβ7,Vβ2 Vα14JαQVβ11
表达水平 中等 中等
辅助分子NK相关分子限制分子 NK1.1CD122LY49CD1d NKR-P1CD182CD1d
同族抗原 Glycolipid Glycolipid
细胞因子的产生IL-4IFN-γ 迅速，高水平+ 迅速，高水平+
占外周血细胞比率 ~1℅ ~0.1-0.5℅
1．NKT细胞结构及其亚群
1．1 NKT细胞主要分为CD4+ 或CD4和CD8双阴性亚群，它们的TCRαβ链表达具有取向性，在鼠这类细胞有另一特征性表面分子NK1.1，所以鼠NKT细胞被定义为NK1.1+αβTCR+。人类也有NKT细胞，其与鼠源NKT细胞有很多相似的特点（见表1）。人NKT细胞表达与NK1.1同源的NKR-P1受体家族之一的NKR-P1A（CD161），这一分子也在T、NK细胞上表达。人NKT细胞能够识别鼠CD1d，表明其具有高度的保守特异性[1]。
1．2 NKT细胞不识别传统T细胞经典MHC-Ι或П类分子呈递的传统T细胞抗原，而是识别由非经典MHC-Ι类样分子CD1d提呈的糖类抗原[2]。NKT细胞TCR识别的这种糖鞘脂类物质是一种糖基化神经酰胺－α半乳糖神经酰胺（α-Galcer），α-Galcer直接刺激NKT细胞，或先用α-Galcer刺激树突状细胞(dendritic cell,DC) ，再将DC与NKT细胞孵育，能使NKT细胞发生特异性的增殖反应。除上述经典的NKT细胞外，还有一些非CD1d限制性的NKT细胞，这些细胞不与α-Galcer反应但有着很重要的作用如在转基因乙型肝炎小鼠中，它是宿主对乙型肝炎病毒感染的肝细胞应答的主要效应细胞[21]。
2．NKT细胞的生物学作用
2．1 NKT细胞介导固有免疫和适应性免疫。体内研究证明，注入NKT细胞配体α-Galcer能通过CD1d限制性机制激活NKT细胞，进而诱导强大的NK细胞活性及细胞因子的产生。同时α-Galcer能诱导适应性免疫应答CD4+及CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞早期活化标志CD69的表达，CD69分子在淋巴接受刺激3-4小时后即得以表达，已经证实它与多种免疫功能密切相关。通过检测细胞因子表达水平和逆抗体依赖细胞毒（reverse antibody-dependent cellular，R-ADCC）作用，CD69-CD8+T细胞只能低水平表达细胞因子和较弱的R-ADCC杀伤性T淋巴细胞活性，而CD69+ CD8+则表达高水平的IFN-γ和较强的R-ADCC作用。而在CD1d-/-和NKT细胞缺陷的鼠，α-Galcer不能诱导CD69的表达，这说明在免疫应答早期阶段NKT和DC之间的相互作用在顺序活化适应性免疫应答的效应细胞起着十分重要的作用。CD40和CD40配基的相互作用在这一过程中也有重要作用，它不仅影响到NKT细胞IFN-γ的分泌，也影响到CD69+ CD8+T细胞发育成CD69+ CD8+T细胞毒性T淋巴细胞[3]。
2．2 NKT细胞的抗肿瘤作用
2．2．1 细胞因子激活NKT细胞发挥抗肿瘤作用。IL-12最初作为NK细胞活化激活剂或细胞毒性T淋巴细胞成熟因子，通过多种途径发挥抗肿瘤作用，其中之一就是活化NKT细胞[4]。Akeda等人在实验中发现在传统T细胞和NKT细胞缺陷的RAG-2-/-小鼠或NKT细胞缺陷的CD1d-/-小鼠中，IL-12 诱导的抗肿瘤作用并未消失只是部分减弱，同时发现IL-12介导的抗肿瘤效应具有明显的剂量依赖性，低剂量（<1000u）的IL-12诱导的RAG-2-/-或CD1d-/-小鼠抗肿瘤作用减弱明显，而大剂量(>2000u)的IL-12的抗肿瘤作用减弱不明显。而且在RAG-2-/-小鼠中低剂量IL-12诱导的抗肿瘤作用的减弱能通过过继性转移NKT细胞而得到纠正而非NK细胞[3][4]。
2．2．2 α-Galcer及其他CD1d提呈的配基也能激活NKT细胞发挥抗肿瘤作用。α-Galcer由树突状细胞（DC）的CD1d分子提呈给NKT细胞，NKT细胞TCR识别进而形成CD1d－α-Galcer－TCR复合物为NKT细胞活化提供第一信号，在CD28－B7等协同信号的刺激下，NKT细胞活化进而分泌IFN-γ，IFN-γ反过来刺激NKT细胞表达CD40配体(CD40L)，CD40L与DC 上的CD40结合，进而活化DC细胞分泌IL-12,IL-12的产生进一步激活NKT细胞分泌IFN-γ及活化NK细胞来发挥抗肿瘤作用[5]。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-03-27 17:11
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