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抑制血小板功能的关系研究
一、 选题的目的和意义
阿司匹林作为一种有效的血小板聚集抑制剂，已广泛用于心、脑血管血栓性疾病的防治。但是服用阿司匹林的不同个体，其治疗反应性却有差异,甚至出现阿司匹林抵抗性。国内外新近研究报道，β纤维蛋白原基因-455、-448、-148多态性与血浆纤维蛋白原水平有关，而且几乎完全连锁，血浆纤维蛋白原水平与血小板聚集有关，但有关血小板聚集功能、阿司匹林抑制血小板聚集效应差异性与β纤维蛋白原基因多态性关系的研究，国内外尚无报道。
本课题的完成将揭示β纤维蛋白原基因多态性与血小板聚集功能、阿司匹林抑制血小板聚集效应差异性是否具有相关性，阐明不同个体对阿司匹林反应差异性甚至抵抗的原因，为阿司匹林个体化治疗提供依据。
二、立题依据
血小板在动脉粥样硬化性心血管病血栓并发症中起重要作用。血小板的主要作用是在血管损伤部位形成血栓。当发生出血或血管病变时，在病变的血管表面发生血小板聚集是生理及病理性的血栓形成的主要反应。与血小板血栓形成相关的过程包括：血管损伤部位血小板黏附和血小板聚集。血小板发生彼此黏附现象，称之为聚集，纤维蛋白原在血小板聚集过程中起重要作用，其质和量直接影响血小板的聚集功能。参与血小板聚集的主要成分包括血小板膜糖蛋白GPIIbIIIa复合物、纤维蛋白原和钙离子。血小板GPIIbIIIa是血小板聚集反应的最终效应受体，它与纤维蛋白原或vWF结合导致血小板的聚集。在受损伤的血管壁处暴露的内皮下组织及组织中释放的血小板活化剂引起血小板活化，血小板表面GPIIbIIIa分子活化构型发生改变，受体暴露，使纤维蛋白原分子与二个血小板结合，形成血小板集体网格。正常循环中的血小板不能与血浆纤维蛋白原结合，只有当血小板活化时才能与纤维蛋白原结合，形成血小板--纤维蛋白原`--血小板结合状态，即血小板聚集，成为导致血小板性血栓形成的最后通路。
ADP 肾上腺素 凝血酶 黏附（胶原）
释放AA
环氧化酶
释放ADP
血清素
血栓烷A2（TXA2）
GPIIbIIIa暴露
（血小板-纤维蛋白原-血小板）
血小板聚集
纤维蛋白原（fibrinogen）是血浆中最早分离出来、含量最高的一种蛋白质，由肝脏合成，分子量330，000—340，000，含有三对多肽链（Aα,Bβ,γ）2，由二硫键连接，Aα,Bβ,γ链的分子量分别是66kD、52 kD、46 kD，分别由610、461、411个氨基酸组成，三条多肽连分别由各自不同的基因编码，但3个基因均位于第4号染色体长臂（4q23-q32），基因总长度50kb。在纤维蛋白原合成过程中，纤维蛋白原Bβ链的合成是整个过程的限速步骤，而影响纤维蛋白原表达的主要是编码β链的基因。 目前认为纤维蛋白原基因中共有10多个多态位点，通过用等位基因限制性内切酶酶切技术和聚合酶扩增技术已证实Bβ链-148C/T、448G/A、-455G/A位点多态性与血浆纤维蛋白原水平有关，而且-148T、448A、-455A 或-148C、448G、-455G分别紧密连锁不平衡，符合率超过97.44-98%,故可用β纤维蛋白原启动子区-455G/A多态性与血浆纤维蛋白原水平关系代表-148C/T、448G/A多态性对血浆纤维蛋白原水平的影响，许多研究证实血浆纤维蛋白原水平呈-455GG〈-455GA〈-455AA，但-455G/A多态性与冠心病、脑血栓等动脉血栓性疾病的关系不一致，部分研究认为-455A为冠心病、脑血栓等动脉血栓性疾病的危险因素，部分研究未以与证实。
阿司匹林是最常用的血小板抑制剂，它可与环氧化酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A2（TXA2）的产生；环氧化酶的抑制也可抑制血管内皮产生对血小板有抑制作用的前列环素（PGI2）。阿司匹林对血小板中的环氧化酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复，血管内皮中环氧化酶因DNA合成而较快恢复。阿司匹林的主要不良反应是诱发消化性溃疡及消化道出血。不同的个体对阿司匹林的反应性不同，尚有个体出现阿司匹林抵抗，其分子生物学机制可能与某些基因多态性有关。目前用于心血管疾病一级或二级预防的阿司匹林最佳用量目前仞然存在很大争议，口服剂量相差较大。为了达到最佳治疗效果，最小的副作用，临床上应采取个体化治疗方案，但采取个体化治疗目前无据可循。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-02-27 17:11
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