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细胞凋亡与胃癌，请多指教
细胞凋亡（apoptosis）是指在一定的生理或病理条件下，由基因编程控制的细胞主动性死亡过程。自从1972年由Kerr等[1]首先提出这一概念后，细胞凋亡已成为全世界范围内的研究热点。越来越多的研究表明，细胞凋亡与细胞增殖一样，同肿瘤的发生、发展以及临床治疗有密切的关系。胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，有关细胞凋亡与胃癌的研究日益增多，本文就近年这方面的研究作一综述。
1 胃癌中的细胞凋亡现象及意义
正常胃黏膜凋亡细胞很少，且主要位于胃黏膜表层上皮中，增殖细胞则主要位于胃黏膜腺颈部，这一分布特点符合胃上皮自基底向表层逐渐成熟、衰老、死亡的生长规律[2]。在萎缩性胃炎，肠化生及不典型增生的胃黏膜中，增殖指数明显增高，同时凋亡细胞也明显增多，且弥散分布于胃黏膜全层，其中尤以肠化生组织凋亡率最高，而在胃癌组织，细胞凋亡率却明显低于肠化生和不典型增生，增殖指数却明显高于后两者，表明从癌前病变到胃癌的发生过程中存在着细胞凋亡和增殖异常。刘海峰等[3]发现，从正常胃黏膜—萎缩性胃炎—肠化生，细胞凋亡与增殖呈正相关，而从肠化生—不典型增生—胃癌，细胞凋亡与增殖呈负相关，提示在癌前病变阶段细胞群极不稳定，存在着活跃的增殖和凋亡，随着恶性转化，增殖细胞占优势，凋亡细胞比例逐渐下降。Ikeda等[4]发现分化好的胃癌组织内平均凋亡指数（AI）及增殖指数（KI）均较分化差组高，但在各组内原位癌、早癌、晚期癌各期的平均AI无明显差别，KI则随肿瘤进展而逐渐增加，由此可见胃癌细胞凋亡调控的基因改变在癌的早期就已发生，其恶性度与KI成正比。刘海峰等[5]实验亦发现胃癌组织自发性细胞凋亡指数平均为5.76%。细胞凋亡指数与胃癌患者年龄、性别、肿瘤大小、侵润深度无明显关系，与胃癌分化程度、淋巴结转移及临床分期有关，高中分化腺癌凋亡指数显著高于低分化腺癌，无淋巴结转移和临床1、2期胃癌凋亡指数显著高于淋巴结转移和临床3、4期胃癌，高凋亡指数组的患者生存率优于低凋亡指数组。Ikeguchi等[6]的研究表明97例胃癌患者中平均凋亡指数为2.05%,AI与肿瘤内MVD呈负相关性，高AI者5年生存率明显高于低AI者，表明凋亡指数低的胃癌进展越快，预后越差。可见胃癌组织自发性细胞凋亡与胃癌某些生物学特性有密切的关系，细胞凋亡异常在胃癌发生发展过程中可能起重要作用，细胞凋亡指数可作为一种预测指标用于胃癌的动态和预后观察。
2 胃癌细胞凋亡的基因表达
胃癌细胞凋亡的机制目前仍不清楚，但可以肯定不是某个单一基因可以调控的，而是多种基因共同作用的结果，这些基因包括Bcl-2家族、p53、Fas、C-myc等。
2.1 Bcl-2基因家族：在胃癌细胞中Bcl-2家族阳性表达达60%-80%，Bcl-2家族除Bcl-2外，还有bax,bcl-x,bcl-xl,bcl-w,bad,bak,bid,bik等。Bcl-2家族通常以二聚体的形式发挥作用，一部分具有抑制细胞凋亡的功能，一部分具有促进细胞凋亡的作用，这些相关蛋白在胃癌中均有表达，且与组织分化程度、组织类型、临床分期等相关。现已证明Bcl-2是最重要的抑制肿瘤细胞凋亡的基因，Bcl-2基因的过度表达并不影响细胞增殖和加速细胞分裂，而是延长肿瘤细胞生存，阻止细胞凋亡的发生，增加肿瘤的播散侵袭能力。Bcl-2基因是1984年Tsujimoto等[7]从人类B细胞滤泡状淋巴瘤中分离出的一种癌基因，为该肿瘤14号染色体和18号染色体移位所致。研究[8]发现从正常胃黏膜—萎缩性胃炎—肠化生—不典型增生—胃癌，Bcl-2表达逐渐增强，而细胞凋亡指数逐渐下降，提示Bcl-2蛋白表达与细胞凋亡指数呈负相关。还有研究[9]表明Bcl-2在低分化胃癌中表达率高于高、中分化胃癌，而bax在高、中分化胃癌中的表达高于低分化胃癌。bax既可形成同聚体促进凋亡，又可与bcl-2形成杂二聚体抑制凋亡。bcl-xl大小与bcl-2相同，都能抑制细胞凋亡，而bcl-xs作用相反。bak又称bcl-2同源拮抗蛋白/致死蛋白，bak与bax一样促进凋亡。Kume等[10]的研究表明与EB病毒感染相关胃癌中存在bcl-2表达高阳性率，提示bcl-2蛋白在EB病毒感染相关胃癌中起重要抑制肿瘤细胞凋亡的作用，从而促进肿瘤发展。Nakata等[11]的研究表明，在bax阳性的胃癌患者中，同时存在bcl-2阳性表达的患者比bcl-2表达阴性者表现出更强的化疗抗药性，预后更差。Inada等[12]通过84例进展期胃癌患者预后的研究表明，胃癌细胞中表达bcl-2阳性及转移淋巴结中表达bcl-2阳性患者的生存率要明显低于bcl-2表达阴性者，这些研究表明bcl-2亦可为临床提供一个重要的预后参数。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-12-20 17:11
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