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《Cell》NEDD8, p53的新调控方式

转录调控因子（transcriptional regulator）p53可以说是最有名的调控蛋白之一。通过自己的转录调控活性，p53能够诱导和DNA修复、细胞周期停止以及细胞凋亡相关的各种基因的表达，从而对细胞逆境和毒性逆境作出应答。因此，在大约一半的肿瘤中，都发现p53发生了突变。另一方面，p53本身又能够被各种蛋白磷酸激酶（protein kinases）、乙酰基转移酶（acetylases）、泛素连接酶（ubiqutin ligases）、水解酶（hydrolases）和SUMO连接酶（SUMO-conjugating enzyme）所作用，而被复杂的调控。 正因为p53的重要性和复杂性，它一直是研究热点，历久不衰。

在最新的一期《Cell》(July 9, 2004)上，University of Dundee的科学家发现了p53新的调控方式：Mdm2能够促使Nedd8结合到p53，而Nedd8的结合会抑制p53的转录活性。Nedd8是一种类泛素蛋白，它碳端的氨基乙酸（glycine）能够通过异肽键（isopeptide）共价连接到其他蛋白的赖氨酸（lysine）残基上，这种类似于蛋白泛素化的过程称为neddylation. 通过之前的研究，科学家已经相当清楚地知道Mdm2蛋白是p53的主要调控因子之一，这种E3泛素连接酶（E3 ubiqutin ligase）能够通过对p53泛素化调控p53，而Mdm2本身也通过自身泛素化（autoubiqutination）调控。因此，研究者设想，那么p53是否存在类泛素化的neddylation过程呢？

实验显示，Mdm2能够和Nedd8结合，而且，Mdm2的存在，会明显增加结合了Nedd8的p53的含量。对内源性的p53和Mdm2的检测表明，二者都能够发生neddylation；不过，似乎只有一小部分p53结合Nedd8。如果用RNAi来消除Mdm2，p53 neddylation的稳定程度就会降低，从反面证明了Mdm2对p53和Nedd8结合的介导作用。

那neddylation对p53的活性有什么作用呢？ 研究者利用温度敏感系统证实，不能neddylation的p53比普通的p53有较高的转录活性。接下来的问题是，p53既然作为DNA损伤的检测和修复机制的枢纽，p53的neddylation调控和DNA有关吗？过去的研究已经知道，DNA损伤会导致p53磷酸化，进而抑制Mdm2和p53的结合而阻断p53的泛素化，稳定p53而启动DNA修复等机制。与之不同的是， neddylation并不能被DNA损伤导致的p53磷酸化阻断。

p53是我们在真核生物中研究得最深入的蛋白之一，可是，每当我们有一点新发现时，反而会觉得我们对这个蛋白的了解还远远不够。新的Nedd8调控途径的发现也是如此，我们面对的不是更多的答案，而是更多的问题：neddylation是p53的主要调控途径抑或只是一个无关紧要的小分支；这种修饰在什么样的细胞生理条件下发生；修饰后的p53在功能上有什么重要变化，等等，还需要进一步的研究。

全文如下：

ian Mdm2 Catalyzed Conjugation of Nedd8 to p53.pdf (144.0k) [标签:content1][标签:content2]

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作者:admin@医学,生命科学    2011-02-28 05:14
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