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西维来司钠治疗急性肺损伤的研究
摘要：西维来司钠是一个中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，由中国医学科学院药物所研制，于2003年5月19日，获得中华人民共和国国家食品药品监督管理局批准，进入临床研究阶段，用于治疗非典型肺炎引起的急性肺损伤。这也是国家启动快速审批通道后批准的第一个用于治疗非典的新药进行临床试验研究。本文就国内外十几年来对西维来司钠治疗急性肺损伤的药理学、毒理学及临床试验等方面的研究作一综述，以便为其目前治疗非典（SARS）引起的急性肺损伤临床试验提供一些参考资料。
西维来司钠（Sivelestat sodium）是一个小分子中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）抑制剂，能可逆性、竞争性抑制NE。急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）的基本原因是肺血管的高通透性，其发病机制尚未完全了解，可能主要由活化的中性粒细胞释放氧自由基和蛋白酶而引起。临床研究证明，西维来司钠通过抑制中性粒细胞释放的弹性蛋白酶，改善伴有全身性炎症反应综合症（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）的ALI患者的呼吸功能，缩短患者使用呼吸机的时间，使病人尽早脱离危险期，从重症监护病房(Intensive Care Unit，ICU)中撤出，降低死亡率[1]。
西维来司钠产品最早是日本小野制药株式会社(Ono Pharmaceutical)研制的，又名ONO-5046、ElaspolTM 、LY544349。CAS注册号：127373-66-4。该产品用于治疗伴有SIRS的ALI，于2002年4月11日在日本获得生产许可，2002年6月17日ElaspolTM在日本上市。而日本、南韩和台湾以外所有国家的开发、生产及销售权则属于礼来公司(Eli Lilly &Co)，但最近此关系终止。礼来公司于2000年8月起在美国和欧洲开展了西维来司钠的Ⅱ期临床试验[2]。十几年来，ONO公司对西维来司钠治疗ALI进行了深入的临床前研究，并在日本进行了大规模的临床试验。本文综述了其临床前药理学、毒理学及临床试验等方面的内容，为其治疗非典型肺炎（Severe Acute Respiratory Disease Syndrome，SARS）的临床试验提供参考。
一、 药理学
1、 理化特性
西维来司钠其化学名为2，2-二甲丙酸基，4-苯磺酰氨基，2-苯甲酰，N-氨基乙酸四水化钠（sodium N-[2-[4-(2,2-dimethylpropionyloxy) phenylsulfonylamino] benzoyl] aminoacetate tetrahydrate，ONO-5046.Na），分子式为C20H22N2O7S.Na，分子量为434.46，其结构式见图1。对氧化剂不敏感，在体外存在氧化剂如次氯酸的情况下，仍保持稳定状态。其代谢产物EI-601无活性，化学名为4-氢化苯磺酰氨基，2-苯甲酰，N-氨基乙酸（N-[2-[(4-hydroxyphenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino-acetic acid）[3]。
图1 西维来司钠的结构式
2、作用机理
人类NE是众多内源性蛋白酶中的一种，由活化的中性粒细胞合成、释放，分布广泛，能降解许多胞外的基质蛋白，包括胶原、弹性蛋白、纤维蛋白、纤维结合素、层粘连蛋白，也可降解可溶性蛋白，如凝血因子、补体因子、细胞因子和蛋白酶抑制剂。另外，NE也促进黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，因此，增加此酶系统的活性，通过产生超氧阴离子和H2O2，而产生氧化应激。已有的研究表明NE参与ALI及与ALI相关的肺微血管内皮细胞和肺上皮细胞的损伤，增加毛细管的通透性，而且NE的毒性可通过氧化应激增加而明显增强，而氧化应激通常发生在ALI的患者。NE在炎症过程中，促进中性粒细胞迁移，引起中性粒细胞介导的组织损伤。此外，NE也能通过增加气道上皮细胞MUC5AC基因表达，间接增加IL-8表达和释放，促进炎症反应。从粘附的中性粒细胞和内皮细胞衍生的氧化剂可能与NE以协同方式，在ALI患者的许多病理生理过程中发挥作用[4，5]。
许多研究表明西维来司钠治疗ALI的机制可能包括如下几方面[6-9]：1）直接抑制NE的合成和释放，减少活化的中性粒细胞介导肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤。2）降低肺内皮细胞的通透性，减少血栓调节蛋白的释放，降低肺动脉压和肺的通透性。 3）抑制人单核细胞的前炎症细胞因子如IL-1 b、IL-6、TNF-a的产生。4）抑制上皮层的粘液分泌。5）抑制抗原诱导的气道微血管渗漏。
3、药代动力学[3,10]
西维来司钠结构中有一个酯链，易受酶水解，在肝匀浆或血红细胞中，易水解成无活性的代谢产物EI-601。但在血浆或全血中又是稳定的，血浆蛋白可能对它有稳定作用。在生理血浆蛋白浓度，西维来司钠与血浆蛋白的结合率>99%。在大鼠不同的稳态血药浓度（5-50 mmol/L），总的血浆清除率约9 ml·min-1 kg-1，相当于肝脏的清除率。在大鼠再灌注肝，药液中加入BSA，会明显降低西维来司钠的肝提取率。由于此化合物的蛋白结合率极高，肝脏对西维来司钠的清除率相对较低。西维来司钠的口服生物利用度低，主要原因是小肠首过效应明显，包括在肠液中的代谢。由于小肠的首过效应的可饱和性，口服生物利用度呈剂量依赖性。关于西维来司钠人体药代动力学资料尚未见有公开的报道。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-10-26 05:11
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