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【转贴】布洛芬的发现、作用机制和安全性
摘要：布洛芬是２０世纪５０年代和６０年代，在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为“超级阿司匹林”，意味着与当时的其他药物相比，疗效相同，但更具安全性。１９６４年，当人们发现几个有前途的化合物的临床试验结果令人失望后，选择性地开发了布洛芬，布洛芬的半衰期比较短，并且胃肠道耐受性良好。布洛芬１９６６年在英国上市，１９７４年在美国上市。１９８３年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ），第二年（１９８４年），布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶（ＣＯＸ）抑制剂，最近的证据表明，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病?老年痴呆症?中具有的保护作用。
布洛芬是由Ｓｔｅｗａｒｔ Ａｄａｍｓ博士（后来成为教授并荣获英帝国勋章）和其领导的团队——科研专家Ｃｏｌｉｎ Ｂｕｒｒｏｗｓ、化学家Ｊｏｈｎ Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ博士（图１）共同发现的。最初，研究的目的是发明一种“超级阿司匹林”，从而获得一种与阿司匹林疗效相当但严重不良反应更少的治疗类风湿关节炎的替代药物。而其他药物，如保泰松，发生粒细胞缺乏症的危险性很高；皮质类固醇类药物，在使用剂量比普通处方剂量稍高时，则带来肾上腺抑制以及其它不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性。Ａｄａｍｓ决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物，这一特性对目前所有的ＮＳＡＩＤ来说都特别重要。
在２０世纪５０年代，许多研究都在寻找治疗类风湿关节炎的新药。令人失望的是，２００多种化合物中没有优于阿司匹林的药物。当时，Ｍｅｒｃｈ正在研究吲哚乙酸衍生物，并从中提取出了吲哚美辛。Ａｄａｍｓ意识到一种成功的药物应该有三种药理学特性——抗炎、止痛和退热。Ａｄａｍｓ开始研究乙酸苯酯类化合物。
新的药物——乙酸苯酯类引起了人们的兴趣。虽然在狗的试验中发现，某些此类药物有致溃疡的危险性，但是Ａｄａｍｓ意识到，这种现象可能是由于药物清除的半衰期比较长造成的。在这类药物中有一种化合物——布洛芬的半衰期比较短，仅２小时。在筛检出来的替代药中，布洛芬虽然不是最有效的，却是最安全的。１９６４年，布洛芬成为最有发展前途的候选药物。
布洛芬的第一个随机临床试验是由Ｔｏｍ Ｃｈａｌｍｅｒｓ博士在英国进行的，试验选择了６个类风湿关节炎病人。１９６６年２月，他报告说，在一星期的治疗中，每天３００～６００毫克的布洛芬和每天３．６克的阿司匹林效果相同。在英国，随着临床经验的积累，治疗类风湿关节炎的推荐剂量也由最初的剂量增加到每天１２００毫克，直至最后的每天２．４克。在１９７４年布洛芬引入美国时，其治疗类风湿关节炎的推荐剂量已是每天３．２克。经过多年关节炎治疗的成功应用和广泛的、给人深刻印象的安全记录积累之后，１９８３年在英国和１９８４年在美国，布洛芬成为了非处方药 ?ＯＴＣ?，每天的推荐剂量是１２００毫克。
在前列腺素的作用还没有被发现而且抗炎类药物的作用机制还没有弄清楚之前，布洛芬的成功开发是对Ａｄａｍｓ和其同事坚定不移精神和艰苦工作的巨大鼓励。随后的实验室和临床研究证实，就治疗效果与靶器官毒性相比而言，布洛芬的性能比非常好。布洛芬治疗作用的发展还是非常幸运的，它首先是在低剂量情况下应用，仅在广泛的经验积累之后才提高了剂量。这种知识和经验的逐渐积累，避免了某些问题的出现，如一些预料不到的不良反应，这些不良反应可能打击临床应用的信心。
布洛芬的药理学和药物代谢动力学
布洛芬是一种疗效适中的ＮＳＡＩＤ，具有可预测的药代动力学，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性。
布洛芬是外消旋的混合物，非活性形式是Ｒ?－?结构体，大约３０％～６０％的非活性形式经生物转化成活性的Ｓ（＋）结构。在健康志愿者中，Ｓ（＋）异构体的消除半衰期是１．９～３．４小时，而Ｒ（－）异构体的消除半衰期是１．６～４．２小时。布洛芬在骨关节炎病人中的半衰期与健康人相似，但在一些类风湿关节炎病人和肾脏功能不全的病人中可能有轻微增加，在某些老年病人中可能显著延长。在７０岁以上并有肾脏损害的病人或有高血压的病人中，Ｓ（＋）结构体的血浆浓度－时间曲线下面积（ＡＵＣ）是升高的。有肝脏疾病的病人，消除半衰期轻微增加，但是代谢物的血浆浓度仅有轻微降低。尽管在减轻疼痛方面男女之间有显著差异，但在药代动力学方面男女之间没有区别。
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作者:admin@医学,生命科学 2011-06-23 19:15
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