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抗磷脂抗体的生物学作用和血栓形成研究进展(我
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摘要：抗磷脂抗体是一种被充分认识到的引起高凝血症和许多临床表现的自身抗体。它可
导致体内未明原因的动静脉血栓形成、习惯形流产、血小板减少等症状，临床上把与之相关的一组症状称为抗磷脂综合征。对于血栓形成原因不明的患者，应予以考虑抗磷脂抗体。
抗磷脂抗体引起血栓形成的机理正在被逐渐阐明，最适宜的治疗方法尚存在争议。认识研究抗磷脂抗体和血栓形成的机理将有助于对其相关疾病的诊断、治疗和预防。
抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody,aPL）是一种广泛的、异种基因的自身抗体家族。
aPL分为狼疮抗凝物（lupus anticoagulant,LAC）和抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）两大类[1]。与之相关的抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种最常见的获得性易栓症，它可以是原发性的，也可以继发于其它自身免疫性疾病。APS的大多数症状都与血栓形成有关，因此我们对aPL的生物学作用和血栓形成研究进展作一综述。
一． 抗磷脂抗体的生物学性质
aPL最常见与自身免疫性疾病、感染和某些药物有关,但导致aPL形成的原因仍不清楚。以前认为aPL的指向抗原是阴电荷磷脂，然而脂类物质的抗原性较弱，它需要一种蛋白或糖作为载体才能刺激机体产生抗体[2]。近年来调查研究显示aPL的指向抗原是与阴电荷磷脂结合的血浆蛋白，其中β2糖蛋白I（β2-glycoprotein I，β2-GPI）和凝血酶原是了解最充分和最具特征的血浆蛋白，它们分别被aCL和多数LAC识别[3]。β2 GPI为aCL提供表位，而LAC的活性则依靠β2GPI或凝血酶原的存在，因此磷脂结合蛋白在APS血栓形成的病理生理中起着决定性作用[4]。
LAC LAC的免疫学分型有IgG、IgM或IgG/IgM型抗体，可结合位于细胞膜的磷脂质，包括磷脂酸（phosphatidic acid，PA）、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）和心磷脂（cardiolipin，CL）等。LAC可通过识别脂结合凝血酶原来影响凝血反应，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，从而抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长，因此称之为抗凝血酶原抗体可能更为适宜[5]。
aCL aCL的免疫学分型有IgG、IgM和IgA三类，可结合心磷脂和磷脂酰丝氨酸，而不是磷脂酰胆固醇。典型的aCL发现于自身免疫病患者，并依赖于某种血浆蛋白的存在[6]，但是不依赖于β2-GPI的aCL也已有报道[7]。
二． 抗磷脂抗体引起血栓形成的机制
尽管aPL与血栓形成密切相关，但关于血栓形成的机制仍不清楚。关于aPL引起血栓形成的机制的所提出的各种假说是复杂和多因素的，包括抑制血栓调变蛋白 （thrombomodulin,TM）对蛋白C（Protein C，PrC）的活化[8]、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ） 活性的缺失[9]、对纤溶系统的影响[10]以及抑制内皮细胞释放前列环素[11]。本文就最近关于aPL引起血栓形成的机制的研究进展作如下综述。
1． aPL和β2-GPI
β2-GPI（apolipoprotein H，apoH）是分子量为50KD的血浆蛋白，可与阴电荷磷脂结合[12]。β2-GPI的第五功能区是其与磷脂结合位点，与阴电荷磷脂有较强的亲和力，其中从第281位半胱氨酸到第288位半胱氨酸序列富含赖氨酸、带阳电荷是磷脂结合的关键位点。删除第317位赖氨酸和第318位苏氨酸的β2-GPI不能被aPL识别，因此该序列可能是β2-GPI与aPL的结合位点[13]。β2-GPI可抑制磷脂依赖性的凝血反应，具有天然的抗凝活性[14]。β2-GPI与阴电荷磷脂的结合，在生理学上起着对凝血链锁的调节作用。Gharavi-AE等[15]通过生物素（酰）基化的β2-GPI与心磷脂在经纯化的IgG型aPL存在或不存在的结合，来研究aPL和β2-GPI的相互作用及影响，结果表明，aPL和β2-GPI-PL复合物的结合，使β2-GPI和磷脂（phospholipid，PL）结合的异常紧密，从而导致β2-GPI作用于血液调节的障碍[15]。aCL可在阴电荷磷脂存在的情况下通过β2-GPI结合Pr C，从而导致Pr C功能障碍[16]。
2． aPL和凝血酶（thrombin）水平的升高
Musial-J等[17]研究发现，aPL阳性的系统性红斑狼疮患者，当小血管受损时，凝血酶原片段（F1+2）和纤维蛋白肽A（FPA）水平比aPL阴性的系统性红斑狼疮患者和健康对照明显升高。F 1+2是凝血酶原裂解出的一个片段，FPA是在凝血酶作用下纤维蛋白原的裂解产物，因此，升高的凝血酶的产生可能是解释血栓形成趋向的原因。
3． aPL和TM在内皮细胞表面密度的下调
凝血酶于TM的结合可激活Pr C的活性，而被激活的Pr C和Pr S复合物展示了抗凝活性。Harutark等[18]通过鼠单克隆aCL与TM的反应性来研究aCL的致病机理，发现aCL和TM有交叉反应性，并可导致TM在内皮细胞表面密度的下调，从而导致血栓形成。
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作者:admin@医学,生命科学 2010-10-22 17:11
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